| 導(dǎo)讀 |
緊鑼密鼓的研發(fā)活動反映了巨大的市場增長和對腫瘤認知的增加。在三期臨床試驗階段的100多個化合物中，68％是靶向藥物，說明腫瘤藥物將實現(xiàn)更有針對性專業(yè)化的治療。
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目前在研腫瘤產(chǎn)品：研發(fā)與上市
緊鑼密鼓的研發(fā)活動反映了巨大的市場增長和對腫瘤認知的增加。在三期臨床試驗階段的100多個化合物中，68％是靶向藥物，說明腫瘤藥物將實現(xiàn)更有針對性專業(yè)化的治療。
史無前例的上市信息需要利益相關(guān)者的參與
異?；钴S的上市活動增加患者的選擇機會，但同時需要支付方和醫(yī)生對治療途徑以及患者細分有更深入的了解。潛在的新產(chǎn)品數(shù)量龐大，驅(qū)動需要重新評估這些擴展的方式選擇信息傳遞給利益相關(guān)者。
這些數(shù)據(jù)是依據(jù)在研3期臨床試驗預(yù)計完成時間推斷的，實際上市產(chǎn)品的數(shù)量需要依賴臨床試驗成功完成和FDA的批準。處于臨床2期且可能成功上市的產(chǎn)品沒有包括在內(nèi)。
未來4年內(nèi)即將上市的產(chǎn)品涵蓋從實體瘤到惡性血液病的廣闊治療領(lǐng)域
患者亞群如何改變腫瘤產(chǎn)品的商業(yè)化行為
癌癥科學(xué)的顯著進展不僅提高了對癌癥分子機理的理解，而且還增加了推出新產(chǎn)品的復(fù)雜性。
全面的基因組分析數(shù)據(jù)與其他可用的RWD（真實世界數(shù)據(jù)）相結(jié)合，作為數(shù)據(jù)資源為了解患者亞群提供了豐富的潛力-患者亞群是實行更精準的靶向治療的關(guān)鍵。由于這些數(shù)據(jù)資源會不斷擴充，所以利用先進的分析方法擴展的新應(yīng)用將使RWE（真實世界研究）有更大的機會支持具有挑戰(zhàn)性的腫瘤治療環(huán)境。
■基因突變的影響
在腫瘤學(xué)研究進展在于發(fā)現(xiàn)新的癌癥決定因子和對此更深入的了解，特別是通過了解有臨床意義的基因突變?；诩膊⌒盘柾匪O(shè)計的創(chuàng)新藥通常是針對患者亞群，包括由基因變異分類的亞群。毫無疑問，由此產(chǎn)生的新的治療方法使得腫瘤藥市場更加復(fù)雜。
與此同時，為了幫助患者診斷選擇合適的治療方法，癌癥的診斷技術(shù)也得到了迅速發(fā)展。包括全面基因組分析的二代測序方法（NGS）的崛起帶來了豐富的有關(guān)患者腫瘤的基因組成的信息，使腫瘤醫(yī)生可以了解更多患者個性化信息，做出更適合的治療決定。
通過這些試驗產(chǎn)生的數(shù)據(jù)是豐富的RWD（真實世界數(shù)據(jù)）的來源。當(dāng)與RWD的其他來源相結(jié)合，如索賠或電子醫(yī)療記錄（電子病歷），這使得對目標患者人群有深入的了解和不斷發(fā)展的腫瘤藥物市場。
■新患者亞群的增加
■增加對有臨床意義的基因突變的理解
■更小范圍的患者亞群的數(shù)量越來越多
■具有新生物標志物的藥物的上市引入新的患者分類和診斷途徑
■患者亞群和腫瘤治療商業(yè)化
對于患者亞群的特征和影響的精細理解對藥品生產(chǎn)企業(yè)在不斷變化的腫瘤研究環(huán)境中都至關(guān)重要。全面的基因組分析測試結(jié)果作為RWD（真實世界數(shù)據(jù)）的一個重要來源提供這些知識信息，因為這些信息可以洞察新的基因、基因突變，和由此獲知的新生物標志物和患者亞群。
■ 優(yōu)選研發(fā)組合和評估相關(guān)的市場機會
■ 確定未被滿足的需求并讓利益相關(guān)者知曉
■ 加強產(chǎn)品定位和規(guī)劃上市
■ 闡述產(chǎn)品價值
■ 邀請醫(yī)師參與
■對患者亞群更精確的了解的一種方式/途徑
在過去的幾年中，新的測試已經(jīng)產(chǎn)生寶貴的數(shù)據(jù)，作為單標記測試的補充，提供給患者人群更加全面和精細的信息。以NGS測序為基礎(chǔ)的技術(shù)在更廣泛基因范圍內(nèi)識別基因組改變，這些測試利用該技術(shù)建立腫瘤分子簽名。在此過程中，他們提供給腫瘤學(xué)家有關(guān)腫瘤基因構(gòu)成的額外數(shù)據(jù)，據(jù)此作出治療方案的選擇。
從這些檢測獲得的信息對于腫瘤的RWE分析是至關(guān)重要的。然而，現(xiàn)如今由于在數(shù)據(jù)的深度和覆蓋患者群體的廣度存在差異，它們的應(yīng)用也有所不同。從一個RWE的角度來看，它們可以被分為兩類：
■單標記物測試
■多基因診斷
然而用于RWE，單標記測試有一些不足之處：
■ 缺少對新的患者細分人群的深刻理解
■ 無法檢測導(dǎo)致突變的特異性基因改變
■ 生物標志物狀態(tài)是一維的、靜態(tài)的視角
多基因測試，特別是綜合基因組分析，能夠應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，從而對RWE（真實世界研究）中商業(yè)和科學(xué)問題有獨特的價值：
■ 新病人的全基因組評價
■ 多層次分析解釋遺傳改變
■ 患者人群的分子分析的全局圖
雖然優(yōu)勢明顯，已然有將這種數(shù)據(jù)用于商業(yè)化和科學(xué)RWE的障礙。特別是，因為這些都是新的方法，測試的患者的比例一直相對較小。這也意味著做測試的患者人群更多是疾病進展比較后期的。然而，這種情況正在改善，估計有50%的新診斷的患者可能會受益于他們的腫瘤的基因組分析，診斷時做多基因分析也將變得越來越普遍。
■驅(qū)動科學(xué)的商業(yè)化的RWE分析
全面的基因組變化數(shù)據(jù)與其他來源的RWD相結(jié)合，應(yīng)該被視為一個潛在的獲得精細洞察力和提高腫瘤學(xué)RWE的創(chuàng)新性方法。它可以更加了解目標患者群體，以前沒有分析目標患者群體的共同特征，隨著利用新生物標志物的治療方法的出現(xiàn)，也更加了解不斷變化的治療途徑。由于這種測試方法將繼續(xù)在市場上獲得通過，數(shù)據(jù)庫的規(guī)模逐漸擴大，使以前不可能的新的應(yīng)用可以得以實現(xiàn)。這些應(yīng)用有先進的分析技術(shù)的支持，包括預(yù)測分析技術(shù)的發(fā)展，以確定一個越來越復(fù)雜的變量之間的關(guān)系。新的數(shù)據(jù)和分析方法的組合可以從這個數(shù)據(jù)中推斷出一些更有洞察力的發(fā)現(xiàn)，用于解決商業(yè)和科學(xué)問題。
促進腫瘤領(lǐng)域深度洞察的預(yù)測
由于疾病和治療途徑變得越來越復(fù)雜，對癌癥藥品的投資不斷增加。隨著對準確預(yù)測需求的增大，需要采取新的辦法來滿足這個非常分散的市場的挑戰(zhàn)。使用RWD實現(xiàn)縱向“病人流向”建模能夠做出全面復(fù)雜的分析預(yù)測，從而可以更精確地理解發(fā)展迅速、競爭激烈的腫瘤領(lǐng)域。
借助真實世界研究的以患者為基礎(chǔ)的方法
預(yù)期2020年前上市的新藥品的三分之一將集中在腫瘤領(lǐng)域。與此相對應(yīng)的，更加需要對潛在營業(yè)收入，競爭對手的活動和更廣泛的腫瘤藥物市場有更清晰的認識。同時，癌癥的治療方法和藥物開發(fā)正在迅速發(fā)展，隨之而來預(yù)測的復(fù)雜性。
有很多科學(xué)方法和數(shù)據(jù)庫用于建立腫瘤的預(yù)測模型，如圖所示。本文介紹了如何利用RWD（真實世界數(shù)據(jù)）實現(xiàn)用一個更準確，縱向“病人流向”建模的方法來預(yù)測潛在的品牌收益，然后對照銷售數(shù)據(jù)來校準基準年?？梢宰銐蛉娴貙φ麄€腫瘤藥物市場進行預(yù)測和細分，給藥方案和分子分類，提供超越傳統(tǒng)方法的見解來告知關(guān)鍵性的商業(yè)決定。
解決腫瘤預(yù)測的復(fù)雜性
病人的細分，監(jiān)管部門批準使用的擴展，臨床進展以及基于給藥方案的治療方法共同作用使得建立腫瘤領(lǐng)域的全面而精準的預(yù)測模型極具挑戰(zhàn)性。然而，通過利用RWD的發(fā)展和分析技術(shù)的進步，有可能有效的解決這些影響因素的問題，做出更精確的預(yù)測。
各種預(yù)測功能的生物標志物被越來越多地用于識別特定的患者細分人群，從而用于進行臨床試驗設(shè)計，監(jiān)管部門批準，選擇合適的藥品，并最終實現(xiàn)潛在的商品化。免疫治療的熱潮也增加對生物標志物表現(xiàn)形式的認識，例如PD-1 / PD-L1是測量一個連續(xù)的結(jié)果，而不是在一個二進制的非有即無的模式。結(jié)合臨床特征、多個疾病分期和幾線治療，建立藥物可在不同范圍使用的高度細分的腫瘤市場。
評估相關(guān)生物標志物檢測的患病率和測試率是使情況更為復(fù)雜。例如，當(dāng)界定非小細胞肺癌（NSCLC）的市場時，必須同時考慮EGFR突變和ALK突變的患病率，才可以更合適地分割市場，確定哪些患者使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如阿法替尼（妥復(fù)克，勃林格殷格翰）和間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑，如克唑替尼（賽可瑞，輝瑞）。
如果參考醫(yī)學(xué)文獻，研究可能受地域限制、可能是過時的，或需要耗費很多時間精力去收集，而且也不能代表真實世界的患者人群。更重要的是，文獻不能估計進行過基因突變檢測的患者的百分比。除了患病率外，這(檢測率)可以顯著影響被識別出的患者亞群的百分比以及真正對應(yīng)靶向藥物的真正市場潛力。
RWD可通過減少醫(yī)學(xué)文獻的需求來克服這些限制。例如，100例晚期非小細胞肺癌NSCLC患者中，約19例是EGFR陽性。如果檢測率無法獲得，這個數(shù)量（19例）可以作為EGFR抑制劑治療的患者數(shù)量。然而，在現(xiàn)實中只有14名患者接受EGFR抑制劑的治療，因為不是所有患者都完成測試。
不同的腫瘤類型以及在一個單一的腫瘤分類中患者細分情況會影響一個分子藥物的當(dāng)前和未來的營業(yè)收入。此外，一個產(chǎn)品能獲得在其生命周期多個產(chǎn)品說明書（即多個適應(yīng)癥或許可的擴展）。因此預(yù)測潛在市場依賴于識別和預(yù)測未來的許可證延展的時間表，可能的邊際收益，以及如何與現(xiàn)有產(chǎn)品說明書相關(guān)聯(lián)。一個產(chǎn)品當(dāng)前的市場規(guī)模也依賴于腫瘤的類型，比較銷售數(shù)據(jù)和患者為基礎(chǔ)的預(yù)測間的一致性來評估當(dāng)前的基線，以此預(yù)測未來。
圖1：晚期非小細胞肺癌患者的檢查率基礎(chǔ)上，生物標志物檢出率占患病率的比例
例如，貝伐單抗（阿瓦斯汀，羅氏）現(xiàn)已獲批多個適應(yīng)癥，銷售總額可通過組合銷售與劑量加權(quán)患者分布相結(jié)合進行計算。如圖2所示，RWD的應(yīng)用使得當(dāng)前在售腫瘤產(chǎn)品的銷售量按照腫瘤類型做估算。
圖2：按疾病類型分類的貝伐單抗的銷售量（阿瓦斯汀，安維汀注射液）
圖3：按照腫瘤類型估計產(chǎn)品銷售量的方法學(xué)
如果RWD樣本量是足夠強大，就可能深度探討產(chǎn)品在不同特定治療線或各細分市場的銷售量（圖3）。
臨床和患者進展
因為癌癥是一種漸進性疾病，要獲得現(xiàn)有和潛在的未來患者所代表的市場價值需要做一系列的假設(shè)，進而估計他們可能會隨著病情惡化接受多線治療。雖然使用二次文獻有可能推斷進展率，但臨床試驗樣本選擇有可能有傾向性。此外，可能無法獲得所有時間段的數(shù)據(jù)。在這種情況下，使用RWD（真實世界數(shù)據(jù)）資源可以前瞻性獲得患者整個治療過程的數(shù)據(jù)，從而對疾病進展實現(xiàn)更加真實的評估。
基于給藥方案的治療
在許多情況下，由于需要進行包括口服和/或靜脈注射等長期給藥多藥物的給藥方案通常更加復(fù)雜。由于品牌藥可能交叉使用在不同的治療方案中，該藥物的總使用量必須考慮到在全部治療方案中的使用。一個RWD數(shù)據(jù)庫的基本功能是按照患者細分亞群來指定給藥方案。
可以將患者群體按比例地分配到不同的治療方案。根據(jù)特定的RWD資源，可以獲得每個周期的給藥劑量和給藥周期的數(shù)量。這是比臨床試驗數(shù)據(jù)和二手資源數(shù)據(jù)更加可靠的，能夠用于評估腫瘤藥物在一個患者特定給藥方案中的價值。
