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近日，來(lái)自斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為DINO的lncRNA分子可以結(jié)合并穩(wěn)定抑癌基因p53，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)DNA損傷做出響應(yīng)，這一效應(yīng)在癌癥發(fā)展中扮演著重要角色。該研究成果發(fā)表于9月26日的Nature Genetics雜志上。
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近日，來(lái)自斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，大名鼎鼎的抑癌基因——p53可以被一種名為DINO的lncRNA分子穩(wěn)定。這種相互作用幫助細(xì)胞對(duì)DNA損傷做出響應(yīng)，并且可能在癌癥的發(fā)展中扮演著重要角色。這項(xiàng)研究成果發(fā)表于9月26日的Nature Genetics雜志上。
DNA損傷是細(xì)胞分裂的過(guò)程中常見(jiàn)的天然產(chǎn)物，畢竟基因組內(nèi)包含有30億個(gè)核苷酸，它們?cè)趶?fù)制的過(guò)程中不可能一點(diǎn)差錯(cuò)都沒(méi)有。暴露于某些化學(xué)物質(zhì)、紫外線、電離輻射中都可能引起DNA損傷。
大多數(shù)時(shí)候，這些問(wèn)題都會(huì)被細(xì)胞快速地識(shí)別并修復(fù)。抑癌基因p53正是在這時(shí)發(fā)揮作用。p53識(shí)別并響應(yīng)DNA損傷，增強(qiáng)一系列與DNA修復(fù)和細(xì)胞分化有關(guān)的基因表達(dá)。而當(dāng)p53發(fā)生突變時(shí)，它就失去了調(diào)控細(xì)胞響應(yīng)DNA損傷的能力。因此，p53突變是多種癌癥發(fā)生最常見(jiàn)的原因。
DINO是長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）中的一員。這類RNA長(zhǎng)度大于 200 個(gè)核苷酸，起初被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，不具有生物學(xué)功能。但近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 在劑量補(bǔ)償效應(yīng)、表觀遺傳調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞分化調(diào)控等眾多生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，逐漸成為遺傳學(xué)研究熱點(diǎn)。本研究首次驗(yàn)證了lncRNA在動(dòng)物的DNA損傷通路中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。
研究人員發(fā)現(xiàn)， DINO是p53依賴的DNA損傷反應(yīng)系統(tǒng)的重要組成部分。p53可以增強(qiáng)DINO的表達(dá)，而DINO水平增加又反過(guò)來(lái)結(jié)合并穩(wěn)定p53蛋白，從而形成一個(gè)正反饋環(huán)路，將這個(gè)損傷信號(hào)在核內(nèi)放大。當(dāng)DINO表達(dá)水平人為增加時(shí)，即使基因組并沒(méi)有任何改變，細(xì)胞也會(huì)做出DNA損傷響應(yīng)。相反，當(dāng)DINO表達(dá)被抑制時(shí)，細(xì)胞對(duì)來(lái)自p53信號(hào)通路的反應(yīng)將被削弱。
DINO調(diào)控p53信號(hào)通路模式圖 圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)
研究人員說(shuō)， p53時(shí)刻監(jiān)視著基因組內(nèi)可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)改變，這對(duì)細(xì)胞而言確實(shí)非常重要。但是如果細(xì)胞內(nèi)任何微不足道的改變都能讓它停止生長(zhǎng)，這顯然不利于細(xì)胞生存。DINO和p53組成的環(huán)路更像一個(gè)“過(guò)濾器”，確保在超過(guò)某個(gè)閾值之后，DNA損傷反應(yīng)才會(huì)被激活。因此，DINO的表達(dá)可以讓細(xì)胞對(duì)DNA損傷的響應(yīng)做出適當(dāng)?shù)卣{(diào)整。
此外，作為一個(gè)RNA分子，DINO產(chǎn)生于細(xì)胞核中，這也是p53激活的地方。研究人員認(rèn)為，比起在細(xì)胞質(zhì)中合成的蛋白質(zhì)，DINO可以提供一個(gè)更快更精確的DNA損傷反應(yīng)。
參考資料：
Regulatory RNA essential to DNA damage response
An inducible long noncoding RNA amplifies DNA damage signaling
