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發(fā)現(xiàn)新的重度抑郁癥觸發(fā)機(jī)制，甘氨酸的角色很關(guān)鍵！
時(shí)間：2023-05-15 10:44:00 來(lái)源：生物探索 點(diǎn)擊：
一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，一種常見(jiàn)的氨基酸——甘氨酸，可以向大腦發(fā)送"剎車"信號(hào)，可能影響某些人身上的重度抑郁、焦慮和其他情緒障礙。此項(xiàng)研究的成果以“Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR”為題于3月30日在線發(fā)表于Science。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
該研究對(duì)于深入了解重度抑郁癥的生物學(xué)原因有所助益，并且能夠加速開(kāi)發(fā)新型、作用更快的藥物治療難以治愈的情緒障礙。來(lái)自佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究中心生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新與技術(shù)研究所的神經(jīng)科學(xué)家Kirill Martemyanov博士是該研究的通訊作者。
Martemyanov表示，目前針對(duì)抑郁癥的藥物種類有限，即使能夠起效，大多也需經(jīng)過(guò)數(shù)周的時(shí)間。因此，迫切需要新型和更好的藥物選擇。隨著近年來(lái)抑郁癥的殘疾人數(shù)、自殺人數(shù)和醫(yī)療開(kāi)支的攀升，美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心于2021年的一項(xiàng)研究指出，由此造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為每年3260億美元。
Martemyanov表示，自己和團(tuán)隊(duì)的博士后、學(xué)生花費(fèi)了多年時(shí)間來(lái)尋找這一發(fā)現(xiàn)。他們并沒(méi)有打算尋找什么病因，更沒(méi)有去探索可能的治療方案。相反，他們提出了一個(gè)最基本問(wèn)題：大腦細(xì)胞上的傳感器如何接收和傳輸信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)部，然后改變細(xì)胞的活動(dòng)？Martemyanov認(rèn)為，這可能是理解視覺(jué)、疼痛、記憶、行為和其他潛在功能的關(guān)鍵。
2018年，Martemyanov團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種新受體GPR158參與了壓力性抑郁癥。如果小鼠缺乏這個(gè)受體的基因，他們對(duì)慢性壓力表現(xiàn)出驚人的適應(yīng)性。這提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明GPR158可能是治療靶點(diǎn)。但是是什么發(fā)送信號(hào)呢？
“基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展日新月異。十五年前，我們發(fā)現(xiàn)了我們感興趣的蛋白質(zhì)的一個(gè)結(jié)合伙伴，這啟發(fā)我們發(fā)現(xiàn)了這個(gè)新的受體，”Martemyanov說(shuō)。“我們一直在嘗試揭開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)。”
2021年，他的團(tuán)隊(duì)突破性地解析了GPR158的結(jié)構(gòu)。結(jié)果讓他們感到驚訝。GPR158受體看起來(lái)像一個(gè)微型的夾子，帶有一個(gè)隔間，更類似于細(xì)菌而不是人類細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)。
“在看到結(jié)構(gòu)之前，我們完全弄錯(cuò)了目標(biāo)。”Martemyanov說(shuō)。“但這個(gè)結(jié)構(gòu)顯然是一個(gè)氨基酸受體。氨基酸只有20種，所以我們立刻篩選，并發(fā)現(xiàn)只有一種完美貼合，它就是甘氨酸。”
值得注意的是，傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子不是激動(dòng)劑，而是抑制劑。GPR158的功能端與一個(gè)合作分子相連，當(dāng)與甘氨酸結(jié)合時(shí)，該分子會(huì)“踩下剎車”而不是“油門(mén)”。
研究的第一作者、Martemyanov小組的博士后研究員Laboute表示：“通常，像GPR158這樣的受體，被稱為G蛋白偶聯(lián)受體，會(huì)與細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的G蛋白相連。但GPR158與RGS（Regulators of G protein signaling） 蛋白相連。”RGS蛋白的主要作用是負(fù)向調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。因此，負(fù)負(fù)得正，甘氨酸的存在將減緩GPR158下游Gαo蛋白的失活。大腦的內(nèi)側(cè)前額葉皮層是一個(gè)和抑郁密切相關(guān)的區(qū)域，在這里，GPR158顯著表達(dá)。同時(shí)，該區(qū)域也發(fā)現(xiàn)了甘氨酸及其轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這些都暗示GPR158可以作為抗抑郁藥開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)。
圖2甘氨酸對(duì) mGlyR 影響機(jī)制的示意圖（圖源：[1]）
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)意味著GPR158不再是孤兒受體了，團(tuán)隊(duì)重新命名它為mGlyR，短稱“代謝型甘氨酸受體”。
圖3 甘氨酸與GPR158相互作用示意圖（圖源：Wertheim UF Scripps Institute Martemyanov 實(shí)驗(yàn)室）
“研究孤兒受體的工作機(jī)制極具挑戰(zhàn)性。”Laboute說(shuō)。“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)之所以讓我感到興奮，是因?yàn)樗赡軐?duì)人們的生命有影響。這是每天早上叫醒我的東西。”
Laboute和Martemyanov共同在描述GPR158活性研究方法的專利申請(qǐng)中被列為發(fā)明人。Martemyanov還與他人聯(lián)合創(chuàng)立了一家以 GPR158 為藥物靶點(diǎn)的初創(chuàng)公司Blueshield Therapeutics。
甘氨酸本身被作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑銷售，并被標(biāo)榜可以改善情緒。它是蛋白質(zhì)的基本構(gòu)成單元，在許多不同的細(xì)胞類型中產(chǎn)生復(fù)雜的作用。在某些細(xì)胞中，它會(huì)發(fā)送減緩信號(hào)，而在其他細(xì)胞類型中，它會(huì)發(fā)送興奮信號(hào)。一些研究將甘氨酸與侵襲性前列腺癌的增長(zhǎng)聯(lián)系起來(lái)。
Martemyanov表示，還需要進(jìn)行更多研究，以了解人體如何維持正確的mGlyR受體平衡以及大腦細(xì)胞活動(dòng)如何受到影響。“我們迫切需要新的抑郁癥治療方法。”Martemyanov說(shuō)。“如果我們能用某些特定的東西來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，就可能會(huì)有所幫助，這是我們正在進(jìn)行的工作。”
參考資料：
[1]Thibaut Laboute, Stefano Zucca, Matthew Holcomb, et al. Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR. Science, 2023; 379 (6639): 1352 DOI: 10.1126/science.add7150
[2]https://ufhealth.org/news/2023/search-major-depression-trigger-reveals-familiar-face-discovery-opens-new-possibilities
圖1 研究成果（圖源：[1]）
Martemyanov表示，目前針對(duì)抑郁癥的藥物種類有限，即使能夠起效，大多也需經(jīng)過(guò)數(shù)周的時(shí)間。因此，迫切需要新型和更好的藥物選擇。隨著近年來(lái)抑郁癥的殘疾人數(shù)、自殺人數(shù)和醫(yī)療開(kāi)支的攀升，美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心于2021年的一項(xiàng)研究指出，由此造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為每年3260億美元。
Martemyanov表示，自己和團(tuán)隊(duì)的博士后、學(xué)生花費(fèi)了多年時(shí)間來(lái)尋找這一發(fā)現(xiàn)。他們并沒(méi)有打算尋找什么病因，更沒(méi)有去探索可能的治療方案。相反，他們提出了一個(gè)最基本問(wèn)題：大腦細(xì)胞上的傳感器如何接收和傳輸信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)部，然后改變細(xì)胞的活動(dòng)？Martemyanov認(rèn)為，這可能是理解視覺(jué)、疼痛、記憶、行為和其他潛在功能的關(guān)鍵。
2018年，Martemyanov團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種新受體GPR158參與了壓力性抑郁癥。如果小鼠缺乏這個(gè)受體的基因，他們對(duì)慢性壓力表現(xiàn)出驚人的適應(yīng)性。這提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明GPR158可能是治療靶點(diǎn)。但是是什么發(fā)送信號(hào)呢？
“基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展日新月異。十五年前，我們發(fā)現(xiàn)了我們感興趣的蛋白質(zhì)的一個(gè)結(jié)合伙伴，這啟發(fā)我們發(fā)現(xiàn)了這個(gè)新的受體，”Martemyanov說(shuō)。“我們一直在嘗試揭開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)。”
2021年，他的團(tuán)隊(duì)突破性地解析了GPR158的結(jié)構(gòu)。結(jié)果讓他們感到驚訝。GPR158受體看起來(lái)像一個(gè)微型的夾子，帶有一個(gè)隔間，更類似于細(xì)菌而不是人類細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)。
“在看到結(jié)構(gòu)之前，我們完全弄錯(cuò)了目標(biāo)。”Martemyanov說(shuō)。“但這個(gè)結(jié)構(gòu)顯然是一個(gè)氨基酸受體。氨基酸只有20種，所以我們立刻篩選，并發(fā)現(xiàn)只有一種完美貼合，它就是甘氨酸。”
值得注意的是，傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子不是激動(dòng)劑，而是抑制劑。GPR158的功能端與一個(gè)合作分子相連，當(dāng)與甘氨酸結(jié)合時(shí)，該分子會(huì)“踩下剎車”而不是“油門(mén)”。
研究的第一作者、Martemyanov小組的博士后研究員Laboute表示：“通常，像GPR158這樣的受體，被稱為G蛋白偶聯(lián)受體，會(huì)與細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的G蛋白相連。但GPR158與RGS（Regulators of G protein signaling） 蛋白相連。”RGS蛋白的主要作用是負(fù)向調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。因此，負(fù)負(fù)得正，甘氨酸的存在將減緩GPR158下游Gαo蛋白的失活。大腦的內(nèi)側(cè)前額葉皮層是一個(gè)和抑郁密切相關(guān)的區(qū)域，在這里，GPR158顯著表達(dá)。同時(shí)，該區(qū)域也發(fā)現(xiàn)了甘氨酸及其轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這些都暗示GPR158可以作為抗抑郁藥開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)。
圖2甘氨酸對(duì) mGlyR 影響機(jī)制的示意圖（圖源：[1]）
圖3 甘氨酸與GPR158相互作用示意圖（圖源：Wertheim UF Scripps Institute Martemyanov 實(shí)驗(yàn)室）
“研究孤兒受體的工作機(jī)制極具挑戰(zhàn)性。”Laboute說(shuō)。“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)之所以讓我感到興奮，是因?yàn)樗赡軐?duì)人們的生命有影響。這是每天早上叫醒我的東西。”
Laboute和Martemyanov共同在描述GPR158活性研究方法的專利申請(qǐng)中被列為發(fā)明人。Martemyanov還與他人聯(lián)合創(chuàng)立了一家以 GPR158 為藥物靶點(diǎn)的初創(chuàng)公司Blueshield Therapeutics。
甘氨酸本身被作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑銷售，并被標(biāo)榜可以改善情緒。它是蛋白質(zhì)的基本構(gòu)成單元，在許多不同的細(xì)胞類型中產(chǎn)生復(fù)雜的作用。在某些細(xì)胞中，它會(huì)發(fā)送減緩信號(hào)，而在其他細(xì)胞類型中，它會(huì)發(fā)送興奮信號(hào)。一些研究將甘氨酸與侵襲性前列腺癌的增長(zhǎng)聯(lián)系起來(lái)。
Martemyanov表示，還需要進(jìn)行更多研究，以了解人體如何維持正確的mGlyR受體平衡以及大腦細(xì)胞活動(dòng)如何受到影響。“我們迫切需要新的抑郁癥治療方法。”Martemyanov說(shuō)。“如果我們能用某些特定的東西來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，就可能會(huì)有所幫助，這是我們正在進(jìn)行的工作。”
參考資料：
[1]Thibaut Laboute, Stefano Zucca, Matthew Holcomb, et al. Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR. Science, 2023; 379 (6639): 1352 DOI: 10.1126/science.add7150
[2]https://ufhealth.org/news/2023/search-major-depression-trigger-reveals-familiar-face-discovery-opens-new-possibilities
