結(jié)直腸癌
結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)2020年結(jié)直腸癌的新發(fā)病例數(shù)為56萬(wàn)例，因結(jié)直腸癌死亡病例達(dá)29萬(wàn)例。約25%的結(jié)直腸癌患者在診斷時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；此外，30%的患者在治療過(guò)程中發(fā)生轉(zhuǎn)移。分子標(biāo)志物檢測(cè)是篩選靶向治療獲益人群的前提，針對(duì)結(jié)直腸癌患者，哪些基因檢測(cè)項(xiàng)目不可忽視？
一、KRAS、NRAS、BRAF突變
NCCN、ASCP、CAP、AMP 和ASCO強(qiáng)烈建議應(yīng)對(duì)所有mCRC患者的腫瘤組織（原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移）進(jìn)行RAS(KRAS/NRAS) 基因分型。具有已知KRAS或NRAS突變的患者不應(yīng)接受西妥昔單抗或帕尼單抗治療。RAS/RAF/MEK/ERK 的 MAPK 通路位于 EGFR 的下游，大量文獻(xiàn)表明，KRAS 或 NRAS 基因外顯子 2、3 或 4 突變的腫瘤對(duì)西妥昔單抗或帕尼單抗治療基本不敏感。同時(shí)FDA 更新了帕尼單抗的適應(yīng)癥，指出帕尼單抗不適用于聯(lián)合奧沙利鉑類化療來(lái)治療 KRAS 或 NRAS 突變陽(yáng)性疾病患者。NCCN 結(jié)腸/直腸癌專家組認(rèn)為，具有任何已知 RAS 突變的患者都不應(yīng)使用西妥昔單抗或帕尼單抗進(jìn)行治療，BRAF V600E 突變對(duì)帕尼單抗或西妥昔單抗（作為單一藥物或聯(lián)合細(xì)胞毒性化療）產(chǎn)生應(yīng)答的可能性極低。
KRAS靶向治療：
KRAS基因突變可謂是最惡性、最難對(duì)付、最可怕的致癌突變。30%~40%的結(jié)腸癌存在KRAS突變，早在2020年ESMO大會(huì)亞洲分會(huì)上就公布了AMG510研究數(shù)據(jù)，42例KRAS G12C突變型的結(jié)直腸癌患者中，3例患者腫瘤縮小，大約29例患者病情穩(wěn)定，客觀緩解率為7.1％，疾病控制率為76.2％。MRTX849也在ELCC2021嶄露頭角，在CRC隊(duì)列可評(píng)估的18例患者中，ORR17%，DCR94%。
BRAF靶向治療：
BRAF是EGFR通路中重要的信號(hào)分子，突變發(fā)生率約8%~12%。BRAF突變會(huì)誘導(dǎo)下游基因的自激活，從而引起腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增殖加速。目前發(fā)現(xiàn)的BRAF基因突變有近百種類型，但90%以上為BRAF V600E突變。研究發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變腸癌常見于老年女性、右半腸癌、低分化、易發(fā)生腹膜后和遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后相對(duì)較差。
2020年11月SWOG S1406研究在Journal of Clinical Oncology發(fā)文，這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、II期研究，旨在評(píng)估西妥昔單抗+伊立替康±維莫非尼對(duì)BRAF V600E突變腸癌的療效。106例經(jīng)治的BRAF V600E突變mCRC患者，隨機(jī)接受西妥昔單抗+伊立替康±維莫非尼（960mg口服，每日2次）治療。結(jié)果顯示聯(lián)合維莫非尼治療組（VIC組）主要研究終點(diǎn)PFS顯著延長(zhǎng)（4.2個(gè)月 vs 2.0個(gè)月，HR=0.50，P=0.001），兩組緩解率分別為17%和4%（P=0.05），疾病控制率（DCR）分別為65%和21%（P＜0.001）。雙靶聯(lián)合伊立替康可以給BRAF V600E突變mCRC帶來(lái)顯著獲益。
目前NCCN指南已將BRAF治療寫入，針對(duì)BRAF V600E突變的腸癌患者推薦相應(yīng)的藥物治療：Encorafenib+西妥昔單抗/帕尼單抗。
二、HER2擴(kuò)增
HER2 在 CRC 中很少擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)（總體約為3%），但在 RAS/BRAF 野生型腫瘤中發(fā)生率較高（據(jù)報(bào)道為 5%-14%）。MyPathway研究體現(xiàn)了曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療HER2擴(kuò)增型結(jié)直腸癌的療效和安全性。結(jié)果顯示接近1/3的患者取得客觀緩解，中位療效持續(xù)時(shí)間達(dá)到5.9個(gè)月，4例患者的療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月。DS-8201關(guān)于結(jié)直腸癌的2期臨床試驗(yàn)DESTINY-CRC01表明，納入對(duì)象為HER-2表達(dá)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，并在之前經(jīng)歷過(guò)兩種或兩種以上方案治療后進(jìn)展（包括使用過(guò)HER-2靶向治療），其中HER-2陽(yáng)性組客觀緩解率達(dá)45.3%，中位隨訪時(shí)間為27.1周。
三、dMMR/MSI-H 狀態(tài)
作為實(shí)體瘤中備受關(guān)注的分子標(biāo)記物，MSI在結(jié)直腸癌（CRC）診療中證據(jù)最多，應(yīng)用最為廣泛。15%-20%的Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中存在MSI-H/dMMR，與pMMR患者相比有更好的預(yù)后；5% mCRC患者存在dMMR，且預(yù)后較差；而在遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌（HNPCC），即林奇綜合征（Lynch Syndrome）中，超過(guò)90%的患者存在MSI。
1.指導(dǎo)林奇綜合征初篩
《遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國(guó)專家共識(shí)》(2018)推薦，有條件的醫(yī)療單位可對(duì)所有CRC患者進(jìn)行腫瘤組織的4個(gè)MMR蛋白免疫組化(IHC)或MSI檢測(cè)，以進(jìn)行林奇綜合征的初篩。篩查的意義在于對(duì)其家屬患病的及早發(fā)現(xiàn)，及早干預(yù)、甚至預(yù)防。
2.指導(dǎo)結(jié)直腸癌免疫治療
PD-1抑制劑帕博利珠單抗最早開始了對(duì)dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌免疫治療的探索。研究結(jié)果顯示：在用藥后，大部分dMMR結(jié)直腸癌患者腫瘤出現(xiàn)縮小，且無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均比pMMR患者更長(zhǎng)。之后KEYNOTE-016和KEYNOTE-177兩項(xiàng)研究中，PD-1抑制劑帕博利珠單抗(K藥)在dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌患者中收獲不錯(cuò)的療效(客觀緩解率ORR達(dá)到30%以上)，并延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期。
繼K藥之后，在CheckMate142研究中另一款PD-1抑制劑納武利尤單抗在dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中也獲得了31%的反應(yīng)率，12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到50%。同時(shí)在雙免隊(duì)列(納武利尤單抗與伊匹單抗聯(lián)用)中，收獲了近60%的腫瘤縮小或狀態(tài)穩(wěn)定的患者。
基于上述研究結(jié)果，美國(guó)藥物監(jiān)管部門FDA已批準(zhǔn)相應(yīng)藥物的適應(yīng)癥。
3.dMMR/MSI-H CRC不能從輔助化療中獲益
多項(xiàng)臨床研究表明，dMMR/MSI-H的II期CRC患者不能從5-FU單藥輔助化療獲益，對(duì)長(zhǎng)期生存產(chǎn)生不利影響。中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）建議有條件者檢測(cè)組織標(biāo)本MMR或MSI，如為dMMR或MSI-H，不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療。
4.Ⅱ期結(jié)直腸癌預(yù)后判斷
多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示：與MSS狀態(tài)相比，MSI-H型Ⅱ期結(jié)直腸癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%，總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)。CSCO指南指出：對(duì)于Ⅱ期非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者(T3N0M0)：dMMR/MSI-H為低危因素，預(yù)示著Ⅱ期結(jié)直腸癌預(yù)后較好。因此，dMMR/MSI-H可作為Ⅱ期結(jié)直腸癌預(yù)后良好的指標(biāo)之一。
四、NTRK融合
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶基因（NTRK）由NTRK1，NTRK2和NTRK3三種類型的基因組成。NTRK基因融合存在于多種實(shí)體瘤中。研究顯示，在超過(guò)25種腫瘤中都有發(fā)現(xiàn)NTRK融合突變，包括甲狀腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌等。目前，全球上市的用于治療NTRK融合基因?qū)嶓w瘤的藥物有兩個(gè)，分別是拉羅替尼（2018年11月被FDA批準(zhǔn)上市）以及恩曲替尼（2019年8月被FDA批準(zhǔn)上市）。
五、腫瘤突變負(fù)荷-TMB
FDA 已批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于既往治療后進(jìn)展且無(wú)令人滿意的替代治療選擇的不可切除或轉(zhuǎn)移性高 TMB (TMB-H) 實(shí)體瘤患者。該批準(zhǔn)是基于入組晚期實(shí)體瘤患者的 2 期 KEYNOTE-158 研究結(jié)果。接受帕博利珠單抗治療的 TMB-H 腫瘤患者的 ORR 為 29%，而非 TMB-H 腫瘤患者的 ORR 為 6%。II 期 TAPUR 籃子研究摘要報(bào)告了 27 例接受帕博利珠單抗治療的 TMB-H 晚期 CRC 患者的結(jié)果。報(bào)告了 1 例部分緩解和 7 例疾病穩(wěn)定至少 16 周的病例，疾病控制率為 28%，ORR 為 4%。
