家族性高膽固醇血癥（FH）又稱家族性高β脂蛋白血癥，是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，有家族性的特征。FH是兒童期最常見的遺傳性高脂血癥，也是脂質(zhì)代謝疾病中最嚴(yán)重的一種，可導(dǎo)致各種危及生命的心血管疾病并發(fā)癥出現(xiàn)，是冠狀動(dòng)脈疾病的一種重要危險(xiǎn)因素。
家族性高膽固醇血癥，純合子發(fā)病率因?yàn)?/100萬，其低密度脂蛋白（LDL）膽固醇數(shù)值是正常人的4～6倍，患者在兒童時(shí)期便可發(fā)生心血管疾??；雜合子發(fā)病率為1/500萬，患者癥狀較輕，心血管疾病發(fā)病年齡一般可延遲到40-50歲。
1、高膽固醇血癥；
2、特征性黃色瘤；
3、早發(fā)心血管疾病家族史。
PCSK9基因位于人類染色體1P32,約22kb,其中含有12個(gè)外顯子，編碼含692個(gè)氨基酸的糖蛋白。
通過調(diào)節(jié)低密度脂蛋白受體在肝臟降解，從而間接調(diào)節(jié)LDL-C 水平。PCSK9基因過度表達(dá)可增加肝臟對LDLR基因轉(zhuǎn)錄之后的降解作用，調(diào)節(jié)LDLR轉(zhuǎn)錄后水平，使機(jī)體通過LDLR清除膽固醇的作用減弱，導(dǎo)致血漿LDL-C水平升高，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病。
根據(jù)PCSK9基因突變對LDL-C水平影響不同，可分為失功能性突變和功能獲得性突變。
PCSK9基因失功能性突變導(dǎo)致PCSK9合成、自身催化裂解、成熟和分泌障礙，使其在血漿中的水平降低，對肝細(xì)胞表面LDLR降解減少，機(jī)體攝取并降解血漿LDL-C的作用增強(qiáng)，最終引起膽固醇降低。常見的突變有R46L、Y142X、L253F、C679X等。
PCSK9基因功能獲得性突變導(dǎo)致PCSK9對LDLR的降解作用增加，機(jī)體對LDL的攝取不足 ，血漿LDL-C水平增高，最終導(dǎo)致高膽固醇血癥，進(jìn)而引發(fā)心血管疾病。常見的突變有：D374Y、S127R、D129G、E670G等。
雖然高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化是危害FH患者的主要臨床表現(xiàn)，但促使患者就醫(yī)的卻是皮膚黃色瘤、關(guān)節(jié)、肌腱腫脹等。以DNA為基礎(chǔ)的遺傳學(xué)檢查能夠提早識別出FH患者，提高FH患者診斷的可靠性。
對患者及家族受累成員進(jìn)行提早治療干預(yù)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，減少冠心病、腦卒中等心腦血管事件的發(fā)生。
參考文獻(xiàn)：家族性高膽固醇血癥致病基因PCSK9的研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述2015年11月第21卷第21期
