針對(duì)晚期NSCLC患者EGFR突變和ALK重排的靶向治療相比于化療，可以顯著改善患者的OS。因此，對(duì)于晚期NSCLC患者，應(yīng)該常規(guī)檢測(cè)EGFR突變和ALK重排。廣譜基因測(cè)序不同于EGFR/ALK檢測(cè)，采用NGS可以同時(shí)檢測(cè)30至上百個(gè)基因。目前，NCCN指南推薦對(duì)患者進(jìn)行廣譜基因測(cè)序，以發(fā)現(xiàn)少見驅(qū)動(dòng)突變，并尋求參加其他靶向治療的可能性。然而，目前關(guān)于廣譜基因測(cè)序也存在爭(zhēng)議，主要是因?yàn)榕R床可靶向的突變較少，患者接受檢測(cè)后生存能否改善，以及治療花費(fèi)。
在社區(qū)醫(yī)院接受治療的大量晚期NSCLC，采用廣譜基因測(cè)序能否改善患者的OS，目前尚未明確。唯一的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，采用試驗(yàn)性的廣譜基因測(cè)序（SHIVA研究）并沒有發(fā)現(xiàn)其可以改善患者的PFS。與之類似，一項(xiàng)由肺癌突變聯(lián)盟進(jìn)行的前瞻性研究，在14個(gè)學(xué)術(shù)中心采用可以同時(shí)檢測(cè)10個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因的多基因檢測(cè)，結(jié)果顯示，49例接受除EGFR/ALK TKI之外的靶向治療的患者，并未顯示出顯著獲益的OS，然而這一研究中檢測(cè)的基因數(shù)目較少。另一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比了進(jìn)行廣譜基因測(cè)序后接受靶向治療的患者和未接受靶向治療的患者，觀察到靶向治療組的OS獲益，但本研究并沒有排除EGFR突變和ALK重排的患者。
為了更好的明確廣譜基因測(cè)序優(yōu)于常規(guī)EGFR/ALK檢測(cè)，研究者在社區(qū)腫瘤中心中對(duì)比了接受廣譜基因測(cè)序和接受常規(guī)EGFR/ALK檢測(cè)的晚期NSCLC隊(duì)列，比較兩組患者的生存差異。
方法
這是一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，采用Flatiron健康數(shù)據(jù)庫來篩選診斷為IIIB/IV其或復(fù)發(fā)性非鱗晚期NSCLC患者，接受廣譜基因測(cè)序或常規(guī)基因檢測(cè)（EGFR/ALK檢測(cè)）并接受一線抗腫瘤治療。廣譜基因測(cè)序包括任何的多基因檢測(cè)panel，覆蓋30多個(gè)基因。主要研究終點(diǎn)為從接受一線治療開始的12個(gè)月的病死率。在傾向性評(píng)分匹配生存分析中，主要研究終點(diǎn)為OS，定義為開始一線治療至死亡或最后隨訪時(shí)間。最后隨訪時(shí)間為2016年7月31日。次要研究終點(diǎn)為特定基因變異的發(fā)生率和患者接受的治療。
結(jié)果
基線特征
研究入組了5688例接受廣譜基因測(cè)序或常規(guī)基因檢測(cè)的晚期NSCLC患者，其中875（15.4%）例患者接受廣譜基因測(cè)序，見表1. 患者的中位年齡為67歲，大多數(shù)患者為白人，多數(shù)患者有吸煙史（79.9%）。根據(jù)既定的納入標(biāo)本，所有患者均接受了EGFR突變檢測(cè)，僅95%的患者接受了ALK檢測(cè)。在接受廣譜基因測(cè)序的患者中，多數(shù)患者接受了ROS1，KRAS和PD-L1檢測(cè)。在多因素分析中，接受廣譜基因測(cè)序的患者，更有可能接受免疫治療，OR 2.48 [95% CI，2.0-3.0]，P < 0.001，在前4線治療中接受免疫治療的患者，有顯著更長的OS，HR 0.41[95% CI， 0.36-0.47]，P < 0.001。
表1. 入組患者的基線特征
總生存分析
在混雜變量分析中，接受常規(guī)基因測(cè)序和廣譜基因測(cè)序的患者，12個(gè)月的病死率分別為49.2% vs 30.5%（P<0.001）。采用混雜變量分析顯示，廣譜基因測(cè)序和12月的病死率沒有顯著相關(guān)性，預(yù)測(cè)兩組之間12個(gè)月的病死率差異為-3.6%[95%CI：-18.4%-11.1%，P=0.63]，見下表2。預(yù)測(cè)12個(gè)月的病死率，常規(guī)檢測(cè)組和廣譜基因測(cè)序組分別為44.4% vs 41.1%。
表2. 采用混雜變量分析和傾向性匹配分析的生存結(jié)局
在K-M生存分析中，兩組未調(diào)整的生存曲線存在顯著差異，HR 0.69 [95%CI 0.62-0.77]，P<0.001，見圖1. 傾向性評(píng)分分析有80%的檢驗(yàn)效能證明兩組之間的HR為0.86。傾向性匹配分析中配對(duì)了519對(duì)患者，兩組患者中接受免疫治療的患者比例均為21.2%，81.2%的患者有完整的樹木。分析傾向性匹配分析中配對(duì)的患者，接受廣譜基因測(cè)序和常規(guī)基因檢測(cè)的兩組患者，總生存無顯著差異，P=0.50，見圖2，cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，HR為0.92[95%CI 0.73-1.11，P=0.40]，見表2.
圖1. 總體人群中，兩組的生存對(duì)比；圖2. 傾向性匹配分析中配對(duì)患者的生存對(duì)比
檢測(cè)到的基因突變
在875例接受廣譜基因測(cè)序的患者中，大多數(shù)患者既往已經(jīng)接受了一線（35.8%）或二線（42.3%）治療。在接受廣譜基因測(cè)序的875例患者中，778例（88.9%）合并基因突變。在檢測(cè)到的247個(gè)不同的基因變異中，TP53突變最常見（55.1%），其次為KRAS（34.2%），EGFR（21.9%），CDKN2A（15.7%），STK11（12.2%）。除EGFR/ALK以外，最常見的可靶向基因變異為BRAF V600E，MET和ERBB2。在同時(shí)接受廣譜基因檢測(cè)和常規(guī)基因檢測(cè)的患者中，EGFR突變和ALK重排顯示出較高的一致性（98%-99.1%）。
患者接受的治療
所有入組患者就能接受了一線治療，僅2688例（47.3%）患者接受了二線治療。常規(guī)基因檢測(cè)組和廣譜基因檢測(cè)組一線接受靶向治療和化療的患者比例相當(dāng)。然而，接受廣譜基因檢測(cè)的患者，相比于常規(guī)基因檢測(cè)患者，更有可能接受免疫治療（4.0% vs 1.7%）或參加臨床試驗(yàn)（0.6% vs 0.4%），見下表3. 在EGFR/ALK野生型的患者中，接受廣譜基因檢測(cè)的患者，相比于常規(guī)基因檢測(cè)患者，有更高比例患者接受一線靶向治療，8.3% vs 4.7%，P<0.001。在接受廣譜基因檢測(cè)的患者中，36例（4.5%）接受基因測(cè)序指導(dǎo)的靶向治療，75例（9.8%）接受EGFR/ALK靶向治療，674例（85.1%）未接受靶向治療。見表3.
表3. 晚期NSCLC患者接受的治療
結(jié)論和討論
在社區(qū)腫瘤中心接受治療的晚期NSCLC患者，廣譜基因測(cè)序可以指導(dǎo)部分患者的治療，但相比于常規(guī)基因檢測(cè)，并不能改善患者的預(yù)后。然而，基于這一研究結(jié)果，并不能認(rèn)為在非鱗NSCLC患者中不應(yīng)該廣譜基因測(cè)序。首先，針對(duì)驅(qū)動(dòng)突變的靶向治療，只有接受TKI治療的患者對(duì)比未接受TKI治療的患者，才能觀察到生存的獲益。既往來自肺癌突變聯(lián)盟的分析數(shù)據(jù)顯示，合并驅(qū)動(dòng)突變并接受靶向治療的患者相比于合并驅(qū)動(dòng)突變但未接受靶向治療的患者，有顯著的生存獲益。第二，一線治療使用特定的TKI可以改善患者的PFS，ORR和QOL，且降低毒性。第三，本研究的時(shí)間窗，2011-2016年，剛好在FDA獲批針對(duì)ROS1重排和BRAF V600E突變的靶向治療之前。總體而言，多基因檢測(cè)仍然是未來的趨勢(shì)。
參考文獻(xiàn)
Association of Broad-Based Genomic Sequencing With Survival Among Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer in the Community Oncology Setting. JAMA. 2018;320(5):469-477. doi:10.1001/jama.2018.9824
