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主要發(fā)現(xiàn)：
本項(xiàng)匯總了22項(xiàng)中英文隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示，當(dāng)前證據(jù)不支持氯氮平聯(lián)用托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸鎂增效治療難治性精神分裂癥。
相比之下，聯(lián)用丙戊酸鈉可能是難治性精神分裂癥相對(duì)安全有效的增效治療手段。 |
對(duì)于真正的難治性精神分裂癥患者而言，氯氮平單藥治療僅對(duì)其中30-60%有效。臨床實(shí)踐中，氯氮平聯(lián)用其他藥物的情況相當(dāng)常見(jiàn)，包括托吡酯、拉莫三嗪、丙戊酸鹽等抗癲癇藥（AEDs）。
鑒于既往相關(guān)文獻(xiàn)綜述及薈萃分析主要納入的是英文數(shù)據(jù)庫(kù)的研究，廣州市腦科醫(yī)院鄭偉等開(kāi)展了一項(xiàng)薈萃分析，旨在同時(shí)納入中文及英文數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)氯氮平聯(lián)合AEDs治療難治性精神分裂癥的療效及安全性進(jìn)行了評(píng)估。該研究于3月28日在線發(fā)表于J Clin Psychiatry（影響因子 5.408）。
研究方法
本項(xiàng)分析所納入的研究來(lái)自英文數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed、PsycINFO、Embase、Cochrane圖書(shū)館數(shù)據(jù)庫(kù)及Cochrane對(duì)照研究注冊(cè)庫(kù)）及中文數(shù)據(jù)庫(kù)（中國(guó)期刊網(wǎng)[CJN]、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)[CBM]）及其引文，共納入21篇文獻(xiàn)、22項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（RCTs，雙盲研究11項(xiàng)），涉及托吡酯（5項(xiàng)，270人）、拉莫三嗪（8項(xiàng)，299人）、丙戊酸鈉（6項(xiàng)，430人）及丙戊酸鎂（3項(xiàng)，228人）四種AEDs。加權(quán)治療時(shí)長(zhǎng)為12.1周，受試者平均年齡36.2歲，男性占61%。
癥狀轉(zhuǎn)歸基于PANSS、BPRS等工具加以評(píng)估。研究者使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）、風(fēng)險(xiǎn)比（RR）、傷害需治數(shù)（NNH）評(píng)估了增效聯(lián)合治療的療效及安全性，具體統(tǒng)計(jì)學(xué)方法詳見(jiàn)研究全文。
研究結(jié)果
圖1 氯氮平聯(lián)用四種AEDs針對(duì)總體癥狀的療效（Zheng W, et al. 2017）
圖2 氯氮平聯(lián)用四種AEDs的全因治療中斷率（Zheng W, et al. 2017）
▲ 總體癥狀：相比于氯氮平單藥治療，氯氮平聯(lián)用托吡酯（P<0.0001）、拉莫三嗪（P=0.05）、丙戊酸鈉（P=0.002）更優(yōu)，如圖1；然而，分別去除2個(gè)離群值后，氯氮平聯(lián)用丙戊酸鈉的療效優(yōu)勢(shì)仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而聯(lián)用拉莫三嗪則無(wú)。
▲ 陽(yáng)性及一般癥狀：氯氮平聯(lián)用托吡酯（P=0.04, P=0.02）及丙戊酸鈉（P=0.009，P=0.003）均顯著優(yōu)于氯氮平單藥治療。
▲ 陰性癥狀：氯氮平聯(lián)用托吡酯顯著優(yōu)于氯氮平單藥治療（SMD=−0.70，P=0.002）。
▲ 全因治療中斷率：除氯氮平聯(lián)用托吡酯時(shí)顯著高于氯氮平單藥治療（RR=1.99; 95% CI, 1.16-3.39; P=0.01; I2=0%; NNH=7）外，其他無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，如圖2。
討論
本項(xiàng)meta分析為目前為止針對(duì)氯氮平聯(lián)用AEDs最為全面的meta分析。結(jié)果顯示，相比于氯氮平單藥治療，聯(lián)用托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸鈉均可顯著改善總體癥狀嚴(yán)重度。在去除離群值后，聯(lián)用丙戊酸鈉優(yōu)勢(shì)尚存，而拉莫三嗪優(yōu)勢(shì)消失。聯(lián)用托吡酯和丙戊酸鈉可顯著改善陽(yáng)性及一般癥狀，聯(lián)用托吡酯還可顯著改善陰性癥狀。氯氮平聯(lián)用AEDs耐受性總體良好，但聯(lián)用托吡酯時(shí)的全因治療中斷率高于氯氮平單藥，傷害需治數(shù)為7。
具體藥物方面，相比于單用氯氮平：
▲ 聯(lián)用托吡酯：針對(duì)總體、陽(yáng)性、陰性及一般癥狀療效更佳，但全因治療中斷率更高。
▲ 聯(lián)用拉莫三嗪：針對(duì)總體癥狀的療效優(yōu)勢(shì)僅局限于中國(guó)研究，而針對(duì)陽(yáng)性、陰性及一般癥狀并不優(yōu)于氯氮平單藥治療。
▲ 聯(lián)用丙戊酸鈉：針對(duì)總體、陽(yáng)性、一般癥狀療效更佳，而陰性癥狀不優(yōu)于氯氮平單藥治療。
▲ 聯(lián)用丙戊酸鎂：現(xiàn)有證據(jù)尚不能顯示其針對(duì)總體癥狀的療效。
作者在匯總各項(xiàng)結(jié)果后指出，當(dāng)前證據(jù)不支持氯氮平聯(lián)用托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸鎂增效治療難治性精神分裂癥。相比之下，氯氮平聯(lián)用丙戊酸鈉可能是難治性精神分裂癥相對(duì)安全有效的增效治療手段。
《中國(guó)精神分裂癥防治指南》（第二版）：氯氮平聯(lián)合其他藥物治療難治性精神分裂癥的策略
盡管氯氮平治療難治性精神分裂癥（TRS）有效， 仍然有30%-50%的TRS患者對(duì)氯氮平治療無(wú)反應(yīng)或不能耐受氯氮平的不良反應(yīng)， 在氯氮平治療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療的增效策略， 是臨床上常見(jiàn)的治療選擇， 包括聯(lián)合其他抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和促認(rèn)知藥物等。但是支持氯氮平聯(lián)合增效策略對(duì)TRS的療效證據(jù)非常弱， 最好的療效僅獲得中等效應(yīng)值； 而且研究方法也存在一些缺陷。一致的觀點(diǎn)還是應(yīng)當(dāng)保證氯氮平的足量（300-800mg/d） 和足療程（至少8周）。
文獻(xiàn)索引：
1. Zheng W, et al. Clozapine Augmentation With Antiepileptic Drugs for Treatment-Resistant Schizophrenia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Psychiatry. 10.4088/JCP.16r10782
2. 中國(guó)精神分裂癥防治指南, 第二版. 中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社. 2015
