遺傳因素通過哪些途徑引起藥物的不良反應
時間：2017-06-02 09:45:01 來源：三濟生物 點擊：
藥物不良反應（ADRs,adverse drug reactions）已經成為危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。造成藥物不良反應的原因是多方面的，遺傳因素也會造成顯著的藥物不良反應。據統(tǒng)計，最常造成藥物不良反應的30種藥物中，約60%的藥物被至少一種具有導致功能下降的基因多態(tài)性的藥物代謝酶所代謝，遠遠高于全部藥物被多態(tài)酶代謝的百分比（7%-22%）。那遺傳因素是如何引起藥物在體內的副作用的呢？以下就遺傳因素造成的藥物不良反應的機制進行討論。
一、藥物代謝酶的基因多態(tài)性
藥物代謝酶遺傳變異通過以下一種或多種機制導致藥物不良反應發(fā)生（以下機制不相互排斥）：1.代謝酶活性下降引起血藥濃度上升，進而導致濃度依賴性藥物不良反應。2.代謝酶活性喪失導致代謝通路改變，進而導致藥物不良反應。3.由母藥代謝為活性代謝產物進而發(fā)揮藥效的藥物在代謝酶活性增加時，可產生超強藥物反應。4.活性代謝產物形成的個體差異可導致特異質的藥物毒性。5.活性代謝產物的生物失活途徑減弱可造成藥物自身解毒通路失效。
二、藥物代謝缺陷引起的藥物不良反應
如與藥物代謝酶CYP2C9基因多態(tài)性相關的抗凝藥華法林劑量依賴性出血，是藥物代謝缺陷引起的劑量依賴性中毒的典型案例。
三、代謝酶活性喪失導致代謝通路改變
某些藥物的解毒代謝通路缺失，可能導致藥物經過另一代謝通路代謝，而產生有毒的代謝產物。
四、功能增強的基因多態(tài)性與藥物不良反應
某些藥物本身無活性，通過生成活性代謝產物而發(fā)生藥理和毒性效應。如鎮(zhèn)痛藥可待因，約10%的可待因經CYP2D6代謝發(fā)生氧位脫甲基化生成嗎啡而發(fā)揮止痛作用。因此，CYP2D6的弱代謝者使用可待因無效，而占人群總數1%-30%（因種族而異）的超快代謝者，可代謝產生超過治療劑量所需的嗎啡，而增加不良反應的發(fā)生率。
五、毒性代謝產物生成的個體差異
許多特異質的藥物毒性反應并非由母藥本身造成，這些毒性代謝產物本可在絕大多數人中被正常生物轉化失活而解毒。但是對于某些特定個體而言，某些基因在藥物活化-失活的平衡中發(fā)揮重要作用，一旦發(fā)生遺傳變異將可能使該平衡被打破，毒性代謝產物的結合和解毒發(fā)生障礙，從而引起形式多樣的藥物毒性反應，如致癌性、致畸性、壞死和超敏反應等。
六、毒性代謝產物的解毒能力降低
毒性產物可通過非酶途徑進行解毒，如與谷胱甘肽結合。但更多情況下，解毒是由酶類所介導。一項針對順鉑致耳毒性病人的臨床研究表明，GSTM3*B基因突變的攜帶者發(fā)生耳毒性的可能性較低，是使用順鉑的患者的遺傳保護因子。
七、轉運體遺傳變異
藥物轉運蛋白介導了藥物泵入或泵出細胞膜的過程，因此對調節(jié)藥物的吸收、分布和排泄起重要作用。
八、免疫系統(tǒng)遺傳多態(tài)性
從癥狀學判斷許多類型的藥物不良反應受免疫系統(tǒng)所介導，如位于人類基因組第6號染色體短臂上的人類白細胞抗原復合物(HLA)與免疫系統(tǒng)相關藥物不良反應關系十分密切。
九、受體
藥物受體基因的遺傳變異可對藥物的療效和毒性產生顯著影響。多數藥物受體的遺傳藥理學和藥物基因組學研究集中于中樞神經系統(tǒng)疾病。受體基因變異還可導致意想不到的藥物毒性，如使用麻醉藥氟烷之后的惡性高熱。
十、其他藥物靶點
藥物靶點的遺傳多態(tài)性可導致藥物效應動力學的改變，表現為藥物療效的個體差異和藥物毒性的易感變化。
某些基因作為藥物不良反應的主效基因，成為遺傳藥理學與個體化用藥最容易實現的目標，但多數藥物的不良反應受多因素所控制，類似于復雜疾病的致病基因，一時還無法完全弄清。將基因檢測推向臨床應用，要滿足這樣的醫(yī)療環(huán)境，藥物不良反應的發(fā)生率、基因多態(tài)性的發(fā)生率、藥物的應用程度都必須足夠高，才能保證遺傳信息獲取能具有較大的醫(yī)療效果和社會效應。
參考文獻：《新編遺傳藥理學》主編：周宏灝； 張偉 北京：人民軍醫(yī)出版社，ISBN 978-7-5091-4206-6
來源：三濟生物
一、藥物代謝酶的基因多態(tài)性
藥物代謝酶遺傳變異通過以下一種或多種機制導致藥物不良反應發(fā)生（以下機制不相互排斥）：1.代謝酶活性下降引起血藥濃度上升，進而導致濃度依賴性藥物不良反應。2.代謝酶活性喪失導致代謝通路改變，進而導致藥物不良反應。3.由母藥代謝為活性代謝產物進而發(fā)揮藥效的藥物在代謝酶活性增加時，可產生超強藥物反應。4.活性代謝產物形成的個體差異可導致特異質的藥物毒性。5.活性代謝產物的生物失活途徑減弱可造成藥物自身解毒通路失效。
二、藥物代謝缺陷引起的藥物不良反應
如與藥物代謝酶CYP2C9基因多態(tài)性相關的抗凝藥華法林劑量依賴性出血，是藥物代謝缺陷引起的劑量依賴性中毒的典型案例。
三、代謝酶活性喪失導致代謝通路改變
某些藥物的解毒代謝通路缺失，可能導致藥物經過另一代謝通路代謝，而產生有毒的代謝產物。
四、功能增強的基因多態(tài)性與藥物不良反應
某些藥物本身無活性，通過生成活性代謝產物而發(fā)生藥理和毒性效應。如鎮(zhèn)痛藥可待因，約10%的可待因經CYP2D6代謝發(fā)生氧位脫甲基化生成嗎啡而發(fā)揮止痛作用。因此，CYP2D6的弱代謝者使用可待因無效，而占人群總數1%-30%（因種族而異）的超快代謝者，可代謝產生超過治療劑量所需的嗎啡，而增加不良反應的發(fā)生率。
五、毒性代謝產物生成的個體差異
許多特異質的藥物毒性反應并非由母藥本身造成，這些毒性代謝產物本可在絕大多數人中被正常生物轉化失活而解毒。但是對于某些特定個體而言，某些基因在藥物活化-失活的平衡中發(fā)揮重要作用，一旦發(fā)生遺傳變異將可能使該平衡被打破，毒性代謝產物的結合和解毒發(fā)生障礙，從而引起形式多樣的藥物毒性反應，如致癌性、致畸性、壞死和超敏反應等。
六、毒性代謝產物的解毒能力降低
毒性產物可通過非酶途徑進行解毒，如與谷胱甘肽結合。但更多情況下，解毒是由酶類所介導。一項針對順鉑致耳毒性病人的臨床研究表明，GSTM3*B基因突變的攜帶者發(fā)生耳毒性的可能性較低，是使用順鉑的患者的遺傳保護因子。
七、轉運體遺傳變異
藥物轉運蛋白介導了藥物泵入或泵出細胞膜的過程，因此對調節(jié)藥物的吸收、分布和排泄起重要作用。
八、免疫系統(tǒng)遺傳多態(tài)性
從癥狀學判斷許多類型的藥物不良反應受免疫系統(tǒng)所介導，如位于人類基因組第6號染色體短臂上的人類白細胞抗原復合物(HLA)與免疫系統(tǒng)相關藥物不良反應關系十分密切。
九、受體
藥物受體基因的遺傳變異可對藥物的療效和毒性產生顯著影響。多數藥物受體的遺傳藥理學和藥物基因組學研究集中于中樞神經系統(tǒng)疾病。受體基因變異還可導致意想不到的藥物毒性，如使用麻醉藥氟烷之后的惡性高熱。
十、其他藥物靶點
藥物靶點的遺傳多態(tài)性可導致藥物效應動力學的改變，表現為藥物療效的個體差異和藥物毒性的易感變化。
某些基因作為藥物不良反應的主效基因，成為遺傳藥理學與個體化用藥最容易實現的目標，但多數藥物的不良反應受多因素所控制，類似于復雜疾病的致病基因，一時還無法完全弄清。將基因檢測推向臨床應用，要滿足這樣的醫(yī)療環(huán)境，藥物不良反應的發(fā)生率、基因多態(tài)性的發(fā)生率、藥物的應用程度都必須足夠高，才能保證遺傳信息獲取能具有較大的醫(yī)療效果和社會效應。
參考文獻：《新編遺傳藥理學》主編：周宏灝； 張偉 北京：人民軍醫(yī)出版社，ISBN 978-7-5091-4206-6
來源：三濟生物
