DISEASE
肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是發(fā)生于膽管二級(jí)以下分支的腺癌，也是次于肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的第二位原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，約占原發(fā)性肝癌的10%～20%。ICC發(fā)病率存在明顯的地域性差異，但在全世界絕大多數(shù)國(guó)家其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。由于該病早期診斷極為困難，目前又無(wú)確切有效的非手術(shù)治療方法，加上該病具有高度惡性的生物學(xué)行為，導(dǎo)致多數(shù)患者就診后短期內(nèi)死亡，即使行根治性切除，術(shù)后5年總生存率也僅為30%左右。因此，重視與加強(qiáng)ICC的研究是提高其診治水平，改善其預(yù)后的重要措施。
一、ICC起源
傳統(tǒng)認(rèn)為，ICC起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，而近來(lái)的研究結(jié)果證實(shí)，ICC還可起源于肝細(xì)胞、干細(xì)胞以及膽管旁腺體細(xì)胞。不同的細(xì)胞起源，完全可能造成不同的生物學(xué)行為，因此，對(duì)每一個(gè)ICC患者，判斷其細(xì)胞起源可能對(duì)于個(gè)體化診療起到一定作用。
二、高危因素的研究與監(jiān)測(cè)
早期診斷困難，69%患者在診斷時(shí)已為Ⅲ、Ⅳ期。既往研究結(jié)果提示ICC的發(fā)生主要與肝吸蟲(chóng)、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)，與乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒慢性感染無(wú)關(guān)，但近期研究結(jié)果顯示，HBV、丙型肝炎病毒感染也是ICC發(fā)生的高危因素。在我國(guó)，ICC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素包括：肝內(nèi)膽管結(jié)石、HBV感染（包括隱源性HBV感染），以及各種原因特別是HBV所致的肝硬化等；對(duì)這些高危人群的監(jiān)測(cè)將有助于ICC的檢出，提高其早期診斷率。
三、發(fā)病機(jī)制的研究
對(duì)于HBV感染相關(guān)的ICC，其發(fā)病機(jī)制可能與HCC存在著許多相似性，包括發(fā)病年齡、性別，以及肝炎、肝硬化等方面，近期有報(bào)道HBV相關(guān)ICC患者p53突變率較高，也與HCC一致，說(shuō)明兩者有相似的發(fā)病分子機(jī)制。而未感染HBV的ICC則不然，KRAS突變率高，幾乎僅見(jiàn)于未感染HBV的ICC，表明未感染HBV的ICC可能存在另外的發(fā)病機(jī)制。一組國(guó)際上最大系列ICC基因突變譜的研究結(jié)果證實(shí)：ICC相關(guān)突變基因25個(gè)，其中8個(gè)為可能的驅(qū)動(dòng)基因：p53、KRAS、IDH1、PTEN、ARIDA、EPKK1、ECE2、FYN；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)存在線粒體基因(如MT-ND4、MT-ND5、MT-CO1、MT-ND1、MT-ND6及MT-CO3等)的突變，以及三條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路KRAS/PI3K、p53/細(xì)胞周期通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/Smad-4通路因子的突變，這為ICC的發(fā)生提供了重要理論基礎(chǔ)，也提示W(wǎng)arburg效應(yīng)在ICC發(fā)生中可能起到重要作用；該研究結(jié)果為今后血清學(xué)診斷與靶向治療提供了重要的基礎(chǔ)。
四、ICC臨床診斷
ICC早期多無(wú)明顯癥狀，如有癥狀也無(wú)特異性，CA19-9、癌胚抗原是目前較為有效的血清學(xué)指標(biāo)，尤其是CA19-9≥1 000 U/ml，可能與轉(zhuǎn)移相關(guān)，但膽道梗阻、肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝硬化等也可升高，且其靈敏度、特異度均不理想，分別為62%、63%。有報(bào)道認(rèn)為CYFRA21-1的特異度可能高于CA19-9，MiRNA-21、MiRNA-221等非編碼RNA也可能成為診斷標(biāo)志物，但均需深入探討。
明確診斷主要依賴(lài)于影像學(xué)和病理學(xué)檢查，影像學(xué)檢查對(duì)病灶大小、多少、部位、分期的判斷，及治療方法的選擇都有重要意義。但影像學(xué)檢查各有特點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)臨床需要選擇。通常，超聲檢查是基本的篩查方法；磁共振成像對(duì)ICC定性診斷可能優(yōu)于CT，同時(shí)對(duì)肝內(nèi)病灶的診斷以及界限判斷有利；CT對(duì)血管侵犯以及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較好的作用；正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像（PET-CT）對(duì)肝外病灶的發(fā)現(xiàn)有較好的價(jià)值。
五、ICC治療
手術(shù)依然是ICC治療的首選方法，但首診時(shí)僅15%的患者有手術(shù)機(jī)會(huì)；且手術(shù)后5年生存率為25%~35%。肝移植是否作為ICC適應(yīng)證一直存在爭(zhēng)議，主要是5年生存率僅10%~18%。近年有報(bào)道，嚴(yán)格選擇< 2 cm的ICC，肝移植可能獲益。射頻消融治療ICC的效果雖不及HCC，但對(duì)< 3 cm的單個(gè)病灶，以及手術(shù)后殘留或局部復(fù)發(fā)者可能獲益。經(jīng)動(dòng)脈插管化療栓塞的治療作用有限；隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，如射波刀、重離子放療等，其對(duì)ICC的治療價(jià)值值得探討。吉西他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑，對(duì)于不能手術(shù)的進(jìn)展期ICC是一種選擇。
六、ICC靶向治療
到目前為止，ICC無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的靶向藥物，但隨著突變基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，以及藥物研究的進(jìn)展，使得精準(zhǔn)治療成為可能；應(yīng)用新一代測(cè)序技術(shù)對(duì)新鮮凍存的ICC組織進(jìn)行外顯子測(cè)序，或通過(guò)對(duì)ICC組織切片深入研究尋找突變基因，及從外周血中尋找循環(huán)腫瘤DNA，并根據(jù)突變基因，選擇有效藥物，這已使部分患者的腫瘤得到控制，生存期延長(zhǎng)。但腫瘤的異質(zhì)性，以及有無(wú)針對(duì)性藥物、藥物誘發(fā)的耐藥等，依然是非常復(fù)雜且必須面對(duì)與研究的問(wèn)題。同時(shí)ICC有較高的程序性死亡配體1（programmed death ligand-1, PD-L1）的表達(dá)，這為今后PD-1及PD-L1的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。未來(lái)，模式動(dòng)物(PDX)完全可能為ICC敏感藥物的篩選提供重要的研究模型。
來(lái)源:王慶,周華邦,胡和平.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)與發(fā)展[J].中華肝臟病雜志, 2017,25(05): 336-338.
