日前，John J. Miller博士對抑郁癥及抗抑郁藥進行了全面回顧，原文發(fā)表于Psychiatric Times。以下為主要內容：
一、抑郁：人類最沉重的負擔之一
盡管抑郁在不同文化背景及年代下都很常見，但其識別率及治療率仍很低。目前，抑郁癥仍是全球范圍內致殘的最常見原因之一，也是自殺的顯著高危因素——根據(jù)美國疾控中心的數(shù)據(jù)，自殺已成為全美排名第十位的死因。
事實上，抑郁癥的治療手段相當豐富（表1）；然而在臨床實踐中，尤其是精神科的某些亞專科下，完全治愈抑郁很有難度。我們有很多抗抑郁藥可供選擇，但對于具體患者而言并無明確的“一線藥物”。STAR*D研究顯示，老牌SSRI西酞普蘭單藥治療下，僅有49%的患者癥狀改善≥50%，僅有37%獲得了臨床治愈（remission）。更早的病例研究顯示，抑郁癥患者的臨床治愈率在30%左右。
表1 抑郁癥的部分治療方式
一些人批評稱，抗抑郁藥與安慰劑并無區(qū)別；然而，大量循證學證據(jù)均證實了抗抑郁藥的療效。盡管達不到“魔法藥丸”的程度，但住院病房的工作人員可以告訴你，抗抑郁藥絕對能幫到患者，有時甚至可以救命。
還有批評稱，抗抑郁藥被過度處方了，不信可以看保險公司的數(shù)據(jù)庫。這些數(shù)據(jù)同樣有問題：抗抑郁藥的臨床功效絕不僅僅是治療抑郁，不能僅用抑郁癥患者的數(shù)量去衡量。抗抑郁藥最初確實用于治療抑郁；然而時至今日，此類藥物已經有了很多其他治療指征（表2）。除FDA批準的適應證外，抗抑郁藥還常常被超適應證使用。研究者稱，抗抑郁藥在焦慮障礙、雙相障礙、睡眠相關障礙治療中的使用可以部分解釋其處方量的增加。
鑒于我們對抑郁神經生物學及治療的了解僅有區(qū)區(qū)一百年歷史，精神科應該對目前已取得的成就感到驕傲。然而，在新型抗抑郁藥的研發(fā)方面，我們似乎已經墮入了單胺假說的舒適區(qū)。
表2 抗抑郁藥已獲批準的其他適應證
二、“上古時代”的抗抑郁藥
現(xiàn)在的醫(yī)生很難想象沒有監(jiān)管部門的時代：藥物尚未接受安全性及療效方面的系統(tǒng)評估，就已經開給了病人。以美國為例，1906年，西奧多·羅斯?？偨y(tǒng)簽署了食品及藥品法案，F(xiàn)DA的雛形誕生；到1930年，F(xiàn)DA的骨架已經形成，并逐漸開始要求新藥提供安全性及療效證據(jù)；1962年，作為對歐洲沙利度胺事件的回應，美國國會正式通過了《Kefauver-Harris藥品修正案》，該法案賦予了FDA極大的權力。
1958年及1959年，F(xiàn)DA各批準了一種抗抑郁藥上市，詳見下文。然而在此之前，很多西藥及草藥已經上市用于治療抑郁。例如，使用乳香精油及圣約翰草治療抑郁的歷史已有數(shù)百年。作為可口可樂（Coca-Cola）的一種早期成分，可卡因（Cocaine）也具有抗抑郁效應。1904年，可口可樂去除了可卡因成分，僅保留咖啡因作為精神活性成分。1935年，苯丙胺上市，用于治療發(fā)作性睡病及抑郁。
（圖片來源：pinsdaddy.com）
1938年，ECT首次獲批用于治療嚴重抑郁，直到70年后的今天仍是抗抑郁治療的金標準，應答率約74%，臨床治愈率50%。然而，ECT的種種問題限制了其臨床應用。
三、單胺假說：有關結核與高血壓的偵探故事
抑郁癥的單胺假說于上世紀五十年代首次提出，逐漸統(tǒng)治了抗抑郁新藥研發(fā)及臨床治療。
與醫(yī)學史上其他很多故事一樣，抗抑郁藥的發(fā)現(xiàn)也屬于“無心插柳柳成蔭”。1952年，人們從蘿芙木（印度蛇根木）中提取出了利血平，并發(fā)現(xiàn)了該成分的降壓功效；在印度，該成分被長期用于治療“瘋癲”。由于利血平可直接且不可逆地抑制囊泡單胺轉運體，游離態(tài)5-HT、NE、DA無法轉運至突觸前神經末梢，進而容易被酶降解。其結果是，血壓下來了，抑郁風險上去了。另外，突觸多巴胺的減少的確可以改善精神病，但卻導致了帕金森癥狀。
作為單胺假說的另一個證據(jù)，1952年，人們發(fā)現(xiàn)異煙肼可以抑制胞質內的單胺氧化酶（MAO），進而升高神經元5-HT、NE、DA水平。當時異煙肼正在用于治療結核病，而醫(yī)生也確實發(fā)現(xiàn)患者的心境、食欲及幸福感顯著提升。Robitzek及Selikoff指出，在客觀指標改善之前，患者的主觀感覺通常已有顯著進步。
1957年，Roland Kuhn發(fā)現(xiàn)，抗組胺藥物氯丙嗪的一種衍生物具有顯著的抗抑郁療效，尤其是對于精神運動性遲滯的患者，并成功研發(fā)了丙米嗪，代號G22355。1958年，異煙肼獲FDA批準上市；1959年，丙米嗪獲批上市。這兩種藥物為目前所有抗抑郁藥提供了機制基礎。1961年，Julius Axelrod發(fā)現(xiàn)丙米嗪可在貓體內抑制NE再攝取。1965年，Joseph Schildkraut對所有單胺假說的證據(jù)進行了總結，鞏固了調節(jié)單胺遞質在未來藥物研發(fā)中的核心地位。1970年，Julius Axelrod獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
四、作用機制：卡在了單胺假說？
盡管在過去五十年間，我們始終致力于探索人類大腦，但目前FDA批準的所有抗抑郁藥仍然在圍繞5-HT、NE、DA系統(tǒng)做文章。新的靶點也有嘗試，但暫時無一成功。
治療精神病性障礙時，氯氮平表現(xiàn)全能且療效優(yōu)勢明顯，進而奠定了自己的金標準地位。然而在抑郁癥領域，目前并沒有這種金標準式的藥物，臨床選藥往往基于眾多因素的全盤考慮，包括癥狀、功能損害、是否有生命危險、既往治療史、個人偏好、共病、動力情況以及是否原因參與其他治療手段，如認知行為治療或人際治療。為了更好地進行個體化治療，充分掌握各種抗抑郁藥的藥效動力學及藥代動力學特征有助于藥物的選擇。
表3 精神科部分藥物-藥物/食物相互作用
在抗抑郁藥不那么豐富的時代，鑒于MAOI對飲食的限制及潛在嚴重軀體并發(fā)癥的風險（表3），丙米嗪獲批上市后，三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）隨即成為抗抑郁藥的首選。隨后，大量TCAs獲批上市，各種TCA與NE轉運體、5-HT轉運體、組胺H1受體、毒蕈堿型膽堿能受體及腎上腺素能α1受體的親和力有所不同，構成了TCA大家族。
隨后，四環(huán)類抗抑郁藥（TeCAs）問世，包括阿莫沙平、馬普替林，以及米氮平。然而，米氮平并不顯著抑制單胺再攝取，其主要機制為拮抗α2、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3及組胺受體。
盡管比MAOIs安全，但TCAs同樣存在顯著的不良反應，且過量可致死。MAOIs及TCAs的不良反應導致人們開始研發(fā)更新的抗抑郁藥，當然還是圍繞這三大神經遞質系統(tǒng)。不過，通過改良藥物結構，藥物分子與其他一些受體的親和力更低，進而避免了很多麻煩及危險的副作用。
目前，安非他酮是第一種也是目前唯一一種NE及DA再攝取抑制劑。另外在美國，氟西汀是唯一一種過量安全性得到證明的SSRI。SSRIs之后，SNRIs的應用也日漸廣泛。
除了5-HT轉運體外，其他新型抗抑郁藥往往擁有針對5-HT受體亞型的效應：
· 曲唑酮、萘法唑酮：5-HT再攝取抑制、5-HT2A受體拮抗
· 維拉唑酮：5-HT再攝取抑制、5-HT1A受體部分激動
· 伏硫西?。?-HT再攝取抑制、5-HT1A受體激動、5-HT1B部分激動、5-HT1D/5-HT3/5-HT7拮抗
五、療效差不多，選藥是難題
表4 STAR*D研究步驟
STAR*D是迄今為止規(guī)模最大的有關抑郁癥治療的前瞻性研究，共納入了3671名抑郁癥患者；治療共分四步，患者依次進行，直至主要轉歸——臨床治愈（表4）。
本項研究的一個重要發(fā)現(xiàn)在于，當患者在第一步接受西酞普蘭單藥治療未獲痊愈時，換用安非他酮SR、舍曲林及文拉法辛ER的治愈率并無顯著差異。這一發(fā)現(xiàn)強調了患者初始治療無應答或無法耐受時換用新藥的難度——上述三種藥物分屬不同類別，而作用機制似乎并不影響總體治療應答情況。并且，第一步和第二步治療的臨床治愈率相當；第三步和第四步看起來似乎更積極（如使用TCA及MAOI），但臨床治愈率反而遠低于第一步和第二步。
Cipriani及其合作者回顧了1991-2007年間的117項隨機對照研究，共25,928名受試者，并比較了安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、米氮平、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林及文拉法辛的療效及安全性。主要轉歸為應答及脫落的患者比例。結果顯示，艾司西酞普蘭及舍曲林的總體療效及耐受性轉歸最好。
不出意料的是，結果一出，編輯部收到了大量郵件，對研究設計及結論提出了批評及不同的看法。
六、增效治療：來自朋友圈的一點兒幫助
當抗抑郁藥單藥治療效果不滿意時，其中一種策略是聯(lián)合其他治療手段。第一種獲FDA批準的抗抑郁藥增效治療手段是阿立哌唑，時間為2007年；2009年，喹硫平XR及奧氟合劑獲批。2015年，依匹哌唑獲批。
還有很多增效治療手段雖然尚未獲得批準，但臨床使用已有數(shù)十年，如鋰鹽、甲狀腺激素、神經興奮劑及丁螺環(huán)酮。上世紀八十年代，MAOI治療部分應答的患者可謹慎聯(lián)用低劑量的TCAs；直至今日，這一方案仍偶爾使用。其他常用的抗抑郁藥聯(lián)用方案包括SSRI/SNRI+安非他酮、SSRI/SNRI+TCA、SSRI/SNRI+萘法唑酮/曲唑酮/米氮平。臨床醫(yī)師應了解這些藥物的藥效動力學及藥代動力學，并選用機制互補的藥物。
近期一項文獻綜述中，S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）、L-葉酸、Ω-3脂肪酸及維生素D均擁有療效證據(jù)。其中，SAMe和L-葉酸都可以為單胺類遞質的合成輸送“彈藥”。保健品的優(yōu)點在于不需要處方。人們使用圣約翰草治療抑郁已有數(shù)百年歷史，其機制可能是抑制5-HT再攝取。
結語：從可口可樂到5-HT受體亞型調節(jié)
過去一百年中，我們在探索抑郁的過程中發(fā)生了很多大事；然而，很多真相仍有待發(fā)現(xiàn)，而且已經到了超越單胺假說的時候。本文對抗抑郁藥研發(fā)進展的時間線進行了回顧，下一期內容將探討不同抗抑郁藥在藥效動力學及藥代動力學方面的差異。
文獻索引：Miller JJ. Antidepressants, Part 1: 100 Years and Counting. Psychiatric Times.
