隨著現(xiàn)代社會的高速發(fā)展，抑郁癥發(fā)病率逐年提高，抑郁癥已成為全球性社會問題。現(xiàn)有藥物的副作用、起效慢、個體差異等問題依然困擾著抑郁疾病的臨床治療。雙孔鉀離子通道是近年發(fā)現(xiàn)的一類新型鉀通道超家族，其中TREK1雙孔鉀離子通道成為抗抑郁治療、鎮(zhèn)痛和治療腦缺血的重要潛在新靶點(diǎn)，篩選和發(fā)現(xiàn)TREK1鉀通道的高效抑制劑是抗抑郁癥藥物研發(fā)的重要方向之一。通過在調(diào)控機(jī)制和調(diào)控位點(diǎn)等基礎(chǔ)研究上取得突破，中國科學(xué)院上海藥物研究所李揚(yáng)課題組和華東師范大學(xué)陽懷宇課題組首次實(shí)現(xiàn)了靶向TREK1通道的抗抑郁抑制劑理性設(shè)計。
與其他鉀離子通道不同，雙孔鉀通道有一個較大的胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域的生理和藥理功能未研究清楚。研究人員首先通過理論計算發(fā)現(xiàn)TREK1通道胞外結(jié)構(gòu)域存在一個動態(tài)空腔，是潛在小分子結(jié)合位點(diǎn)。開展靶向該動態(tài)空腔的藥物設(shè)計后，研究人員獲得了TREK1抑制劑。Inside-out、outside-out膜片鉗實(shí)驗(yàn)和突變實(shí)驗(yàn)確證了活性化合物是結(jié)合于所發(fā)現(xiàn)的新位點(diǎn)。分子動力學(xué)模擬研究揭示所發(fā)現(xiàn)的抑制劑是通過變構(gòu)調(diào)節(jié)的機(jī)制實(shí)現(xiàn)對通道胞外側(cè)的堵塞，進(jìn)而抑制通道。
以氟西汀為陽性對照藥物，小鼠水平實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TREK1抑制劑具有抗抑郁能力，在化學(xué)角度驗(yàn)證了TREK1是抗抑郁靶標(biāo)。慢性給藥實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TREK1抑制劑起效時間明顯快于氟西汀，因此該研究表明，TREK1是開發(fā)快速起效抗抑郁藥物的重要靶標(biāo)。
相關(guān)研究結(jié)果于8月29日在線發(fā)表于《自然-通訊》（Nature Communications）雜志。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院有關(guān)項(xiàng)目等的資助。
