陳功1，王屹2
1.中山大學附屬腫瘤醫(yī)院 結(jié)直腸科
2.北京大學人民醫(yī)院 放射科
一. 背景：ESMO直腸癌指南
2017年7月20日，時隔四年后，ESMO在其官方雜志Annals of Oncology在線發(fā)表了2017版ESMO直腸癌臨床實踐指南。
眾所周知，ESMO指南和NCCN指南是目前國際上最為著名、應(yīng)用最廣泛的兩大癌癥臨床實踐指南系統(tǒng)。就直腸癌而言，ESMO指南更是處處體現(xiàn)了精細化和個體化，從而受到業(yè)界同仁更多的認可，應(yīng)用也更為廣泛。
尤其是2013版ESMO直腸癌指南，首先提出了基于以"肛門指診+直腸腔內(nèi)超聲+高分辨率盆腔MRI"聯(lián)合一體的綜合手段，來對直腸癌進行術(shù)前精準分期，然后基于腫瘤位置（距肛緣距離）、T分期、N分期、EMVI（腸壁外血管浸潤）和MRF（直腸系膜筋膜）等因素來對直腸癌的局部復(fù)發(fā)風險進行分級，最后根據(jù)復(fù)發(fā)風險程度選擇不同的治療模式。
ESMO倡導的這種基于復(fù)發(fā)危險度的精細個體化治療模式對于傳統(tǒng)意義上的"局部進展期直腸癌"（LARC）（即分期>cT3或N+）具有更加重要的意義，對于LARC，目前國際主流治療策略就是包括"術(shù)前同步放化療+TME手術(shù)+術(shù)后輔助化療"的"三明治式治療"，比如NCCN指南就推薦所有LARC接受"三明治式治療"，而ESMO指南將LARC進一步細分為不同亞組，避免了將所有LARC都進行術(shù)前治療而帶來的"過度治療"問題，因此在臨床上更加受到歡迎，應(yīng)用更加廣泛。
2017版CSCO（中國臨床腫瘤學會）直腸癌指南就更加采用了貼近ESMO理念的診療策略。
那么，2017版的ESMO直腸癌指南的精髓又是什么？和2013版有什么變化？
二. 診斷檢查
此部分內(nèi)容與2013版無重大變化，詳見表1.
依然強調(diào)以"肛門指診+直腸腔內(nèi)超聲+高分辨率盆腔MRI"聯(lián)合一體的綜合檢查手段。
在判斷"括約肌浸潤"時增加了"麻醉下檢查"的選擇，這一點似乎臨床可操作性不強；
在M分期檢查中，刪除了"胸片"的選項，這一點我個人十分贊同，事實上在我們臨床實踐中也是很常見的問題，還有很多地方也許考慮到經(jīng)濟問題，對于結(jié)直腸癌的術(shù)前評估，胸部檢查往往選擇胸片，其實這是很不夠的，因為肺是結(jié)直腸癌第二好發(fā)的轉(zhuǎn)移器官，而且，原發(fā)性肺癌的發(fā)病率增長很快，因此，在基線時候，應(yīng)該盡可能選擇CT作為胸部的評估手段。
在M分期檢查中，2017版還增加了"如果廣泛存在EMVI，針對其他部位行PET-CT"選擇，也是可以理解的。由于EMVI是發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的很強烈的預(yù)測信號，當盆腔MRI提示廣泛存在EMVI時，PET-CT是有助于發(fā)現(xiàn)那些肝肺以外的轉(zhuǎn)移的，比如骨轉(zhuǎn)移。
三. 術(shù)前危險度評估
與2013版相比，2017版指南既延續(xù)了較多的原來理念，又做了一定程度更新，詳見表-2，具體內(nèi)容如下：
1）與2013版相同的：
-盆腔風險評估的參數(shù)：
腫瘤距肛緣的距離、T分期、N分期、EMVI、MRF、側(cè)方淋巴結(jié)狀態(tài)。
-評估手段：
依然是高分辨率MRI、直腸腔內(nèi)超聲、直腸指診
-T3亞組：
依然采用了2013版的方法，該分類法是基于英國MRC的MERCURRY研究所確立的標準，基于治療前高分辨率MRI下、按照原發(fā)腫瘤突破腸壁固有肌層后侵入直腸系膜內(nèi)的垂直距離來區(qū)分，按1mm,1-5mm，6-15mm，>15mm將T3分為a、b、c、d四個亞組。（圖1：A, B, C, D）
該分類法與北美放射學會的三分法有所不同，后者按<5mm，6-10mm和>10mm分為a、b、c三個亞組。在具體的臨床實踐中，也許北美的分類法更實用，因為在MRI上要甄別<1mm的腫瘤浸潤是有客觀困難的，而在新版的ESMO指南中，事實上T3a/b的治療差異基本不存在了，因此，臨床實踐中也不太需要影像科醫(yī)生去鑒別T3a和T3b了。
圖-1: MRI的T3亞分期（A, B, C, D）如下：
圖C示MRI影像片上測量T3浸潤深度的示意圖
-EMVI（壁外血管侵犯）
MRI中直腸癌EMVI的影像診斷標準源于Mercury 小組的研究結(jié)果。 高分辨MRI，特別是T2加權(quán)圖像（T2 weighted imaging, T2WI）被用于診斷直腸癌EMVI。
正常情況下，直腸壁外較大的血管呈匍匐狀分布，這些血管在T2WI上由于血管內(nèi)血液流動造成信號缺失亦稱為流空現(xiàn)象。當直腸壁外血管管腔擴大，外廓不規(guī)則且流空現(xiàn)象消失為腫瘤信號代替，即可診斷為EMVI。
另外，較小的血管一般垂直穿入腸壁，當腫瘤直接浸潤小血管根部，造成血管腔增寬時，同樣可以診斷為EMVI。為了更為準確的判斷EMVI，根據(jù)腫瘤外形，腫瘤周圍是否存在血管，受累血管管徑、輪廓及信號的變化，MRI評估直腸癌EMVI的5級評分系統(tǒng)，并將評分為0-2定義為陰性，3和4的定義為EMVI陽性（表2，如圖2: A,B,C,D,E）
圖-2: EMVI在MRI上的判斷標準如下：
圖D、E箭頭所指處為EMVI陽性
-盆腔危險度分級：
仍然采用分級描述的方法，分為極早期(極好)、早期(好)、中期(中)、局部進展期(差)和晚期(極差)5個等級，其中極早期、早期和晚期與2013版完全相同。兩個版本的對比詳見表-3
2）與2013版不同的：
2013版指南M0直腸癌的盆腔危險度分為4個級別，極早期(極好)、早期(好)、中期(差)和晚期(極差)，2017版最大的變化就是將2013版的"中期(差)"組（極低位cT2, cT3且MRF-(除非中高位cT3a/b直腸癌),N1-2,EMVI+,局限性cT4aN0）進一步分為兩組：中期組(中)和局部進展期組(差)。
詳細來說，就是將2013版里"低位cT3a/b,肛提肌-,MRF-,中高位cT3a/b,cN1-2(非結(jié)外種植),EMVI-"的患者列為2017版的"中期組(中)"，而僅將"cT3c/d或極低位,肛提肌-,MRF-;中位cT3c/d,cN1-N2(結(jié)外種植),EMVI+,局限性cT4aN0"的患者仍然保留在"局部進展期組(差)"之列。
由上述可以看出，低位cT3a/b但肛提肌-且MRF-，以及伴有cN1-2的中高位cT3a/b腫瘤，沒有EMVI，具有上述特征的直腸癌，2017版指南的更新主要就是調(diào)低了這部分患者的"盆腔局部危險度"，從2013版的"差"調(diào)為"中"。
另外一個更新是在2013版指南中將"極低位直腸前壁的cT2腫瘤"的危險度分為"中期組(差)"，而在2017版指南中取消了該特殊亞組，但用MRF來限制：只要MRF-的cT2腫瘤均列為風險度"早期組(好) "。
那么，2013版為何將極低位（腹膜返折下方）前壁的cT2腫瘤列為風險級別"差"并推薦術(shù)前治療的呢？這得從直腸及其系膜的解剖特點說起。直腸系膜由疏松的結(jié)締組織構(gòu)成，位于直腸的后方，其內(nèi)富含淋巴、血管組織，外表覆蓋一層盆臟筋膜，從直腸后方、兩側(cè)三個方向包繞直腸，以后方的系膜最厚，約數(shù)厘米。
在腹膜返折上方的直腸，前壁是漿膜直接覆蓋著漿肌層，沒有系膜成分，進入腹膜返折下方以后，沒有了漿膜層，在后方和兩側(cè)的直腸系膜也逐漸減少并在盆地肌層面完全消失，而在腹膜返折下方的直腸前壁，由于與精囊腺前列腺（男性）及陰道后壁（女性）相鄰，直腸系膜也是很薄的，與體型有關(guān)，肥胖者，前壁會有一些脂肪覆蓋，構(gòu)成前壁的直腸系膜，但與后方相比，系膜的厚度也是要薄得多，要是在體型清瘦的患者，前壁則幾乎沒有脂肪形成的系膜，腸壁固有肌層外面就是前盆腔的泌尿/生殖器官，之間幾乎就沒有間隙。
因此，在2013版指南中認為此時對于深T2（deep T2，也即浸潤至深肌層的T2），目前的影像學檢查是很難與T3a鑒別，而對于前壁，本身直腸與前方泌尿/生殖器官的間隙就很小，此時達不到陰性CRM要求的>1mm是很有可能的，也即這些患者MRF是有潛在受累風險的，因此，主張行術(shù)前治療。
而2017版指南，將cT2腫瘤均放入"早期組"，但加入了一個限制條件，即MRF-，那么，對于2013版里所提及的需要術(shù)前治療的前壁cT2腫瘤，事實上就是MRF高危受累的那部分腫瘤，從這個角度看，兩個版本對此的規(guī)約還是一樣的。
四.基于風險度分層的M0直腸癌治療模式：
1.未曾改變的治療原則：
關(guān)于M0直腸癌的治療策略，ESMO指南的一個核心理念就是基于復(fù)發(fā)危險度的精細個體化治療模式，尤其是術(shù)前治療（SCPRT或CRT）的適應(yīng)證更是與危險度密切相關(guān)，基本原則就是極早期（極好）組以局部切除為主要治療，早期（好）組以根治性手術(shù)（TME）為主要治療，局部進展期（差）組以"術(shù)前治療[SCPRT或CRT]+TME手術(shù)"為主要治療，晚期（極差）組以"CRT+TME手術(shù)"為主要治療，只要采用了術(shù)前新輔助治療的患者，均應(yīng)考慮cCR問題，一旦獲得cCR，可以考慮"觀察等待"的非手術(shù)治療策略。
在這個策略里還可以看出一條主線：越早期的疾病越不需要術(shù)前治療，ESMO指南里似乎把術(shù)前治療限制于"差"和"極差"這兩組中；另外一條主線就是在術(shù)前新輔助治療模式選擇中（CRT對比SCPRT或單純化療），MRF是否陽性是關(guān)鍵，MRF+者需要CRT，MRF-者則可以選擇SCPRT或單純化療，因為前者需要腫瘤退縮來將陽性的MRF轉(zhuǎn)化為陰性。
2013版指南很好的體現(xiàn)了上述治療原則，那么2017版也大同小異，完全延續(xù)了上述治療策略與原則。
2. 2017版更新的治療原則：
很顯然，2017版與2013版治療模式的區(qū)別主要就在于上述危險度分級的差別所致。在危險度分級中，多設(shè)立了一個"中期（中）組"，將2013版中部分"局部進展期（差）組"患者劃列為該組，治療推薦以直接TME手術(shù)為主，只有在外科無把握做到高質(zhì)量TME手術(shù)時考慮術(shù)前治療。因此，依然維持了只有危險度"差"以上患者才需要術(shù)前治療的基本原則。
正如在2017版指南中解釋的一樣，做出這些改變是因為一來術(shù)前基于MRI的淋巴結(jié)分期是不準確的，二來只要MRF-的cT3a/b，高質(zhì)量TME手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率是極低的（<5%），因此，按傳統(tǒng)標準那樣對所有"局部進展期直腸癌（LARC）"（>cT3或N+）直腸癌進行術(shù)前新輔助治療，上述部分患者獲益仍然是未知的，考慮到治療的毒性，尤其是腸道和泌尿生殖系統(tǒng)的功能損害問題，2017版指南下調(diào)了術(shù)前治療的適應(yīng)證。
簡言之，在2017版ESMO直腸癌指南中，傳統(tǒng)意義上的LARC中，符合下列條件者不再推薦術(shù)前治療，可以直接行TME手術(shù)： MRF-、EMVI-的低位cT3a/b、中高位cT3a/b且cN1-2直腸癌。需要強調(diào)的是，對于這部分患者，外科醫(yī)生有義務(wù)去判斷能否做到高質(zhì)量TME手術(shù)，這是關(guān)鍵。
五. 術(shù)后放化療的推薦
與2013版指南比較，2017版指南對這個話題給出了詳細的推薦，基于各種沒有做術(shù)前治療給出了術(shù)后放化療必要性和證據(jù)的充分性，詳見表-4，很有臨床實用性，對于我國的臨床實踐意義尤其重要，因為目前我國局部進展期直腸癌接受術(shù)前CRT的比例還是遠遠不足。
新版指南強調(diào)，傳統(tǒng)上對未接受過術(shù)前治療的全部pT3-4或pN+直腸癌患者常規(guī)進行術(shù)后CRT，以期降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)，對于高質(zhì)量的TME手術(shù)，這種治療模式備受爭議。因此，新版指南詳細列出各種疾病特征，然后對術(shù)后CRT給出了"充分且必要"、"充分"、"邊緣充分"和"不充分且不必要"一共四種推薦。
從該推薦可以看出，在術(shù)后CRT決策中最重要的三個參數(shù)：TME手術(shù)質(zhì)量、CRM狀態(tài)、腫瘤距肛緣的距離。而且整體的術(shù)后CRT推薦適應(yīng)癥要嚴格于術(shù)前治療的適應(yīng)癥，主要原因一是術(shù)后分期精準，更重要的是術(shù)后CRT的毒性要顯著增加。比如，只要腫瘤位于腹膜反折上方（中高位），做到高質(zhì)量TME手術(shù)，即便pT4a（腫瘤應(yīng)該位于前壁），也不主張術(shù)后CRT的。
但需要強調(diào)的是，這一點提醒我們外科醫(yī)生，如果一個直腸癌患者需要放療，那就應(yīng)該術(shù)前做而不是術(shù)后做，而切不可錯誤理解成術(shù)后CRT的的適應(yīng)癥較術(shù)前更窄，因此，抱僥幸心理先去做手術(shù)，這是萬萬不可取的。
六. M1直腸癌治療模式
同時性M1期直腸癌，由于存在直腸原發(fā)瘤局部治療和遠處轉(zhuǎn)移瘤全身治療的問題，臨床決策時具有相當?shù)拿芎屠щy，因為可能顧此失彼，對局部原發(fā)瘤控制較好的CRT，由于同步使用的全身化療藥物和劑量對遠處轉(zhuǎn)移瘤的控制是遠遠不夠的，反之亦然。而關(guān)于這一特殊領(lǐng)域，NCCN指南幾乎沒有特別的指引，直腸mCRC與結(jié)腸mCRC的治療指南幾乎完全相同。
2013版的ESMO直腸癌指南做出了突破性的貢獻，對于同時性直腸mCRC的治療，除了遵循結(jié)腸mCRC的所有治療原則外，關(guān)于原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤的治療順序問題，應(yīng)先接受局部治療然后接受全身治療還是按相反的順序治療，強調(diào)應(yīng)該在MDT（多學科綜合討論）中決策，主要決策原則是對患者身體威脅最大的病灶優(yōu)先處理，然后綜合這些原則，將同時性直腸mCRC分為如下三種臨床情形，并給出相應(yīng)的治療建議：
a)原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移灶都可以初始手術(shù)切除，可以先采用5 × 5 Gy的方案對原發(fā)性腫瘤和受累的鄰近淋巴結(jié)放療，然后采用聯(lián)合化療，約3個月后手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)性腫瘤。
b)原發(fā)性腫瘤是局部晚期（很差）且轉(zhuǎn)移灶可手術(shù)切除，可采用上述治療策略，即采用短程放療，11-18天后開始聯(lián)合化療，與采用氟尿嘧啶類的放化療相比，這會導致全身治療的劑量強度升高。放療結(jié)束至少5到6個月后，行原發(fā)灶的手術(shù)治療。
c)轉(zhuǎn)移灶無法切除，需要縮小后再擇期手術(shù)，同樣可采用與上述相同的策略。另外，也可以先開始聯(lián)合化療，定期評價，繼續(xù)化療，直到腫瘤充分消退。然后，如果需要，可給予5 × 5 Gy的放療，進行肝臟/直腸癌的同期或分期手術(shù)。
從2013版指南中可以看出，如果直腸mCRC患者的原發(fā)瘤需要局部控制，那么"SCPRT（即5X5短程放療）+全身化療"是指南推薦的主要治療模式，因為該模式中SCPRT不會影響到全身治療的開展，包括開始治療的時間及劑量強度，而在SCPRT結(jié)束后進行為期數(shù)月的全身化療，對于原發(fā)瘤等同于是延遲手術(shù)，有證據(jù)表明此時原發(fā)瘤也會有類似于CRT的腫瘤消退發(fā)生。
而對于直腸局部控制最好的CRT，指南特別強調(diào)指出"值得注意的是，（采用氟尿嘧啶類的）傳統(tǒng)放化療幾乎從來都不適合作為同時性轉(zhuǎn)移灶的一線治療"，主要原因就是傳統(tǒng)CRT需要5個星期，而這個過程中由于僅采用氟尿嘧啶類單藥作為放療增敏的化療，顯然，這對于遠處轉(zhuǎn)移瘤的全身控制是遠遠不夠的。
2017版指南，總體上延續(xù)了2013版的治療原則，如果需要局部控制，依然強調(diào)了"SCPRT+全身化療"的模式，但在細節(jié)上刪除了上述a、b、c三種臨床情形的具體描述，這一點，筆者覺得是個小小的遺憾，雖然總體原則沒有變化，但2013版的三種具體臨床情形描述還是對臨床有一定指導意義的，臨床實踐中可以將患者"對號入座"來簡單進行治療決策。
在該類患者的治療中，從ESMO指南推薦可以看出來，局部和全身兼顧是主要治療原則和思路，而傳統(tǒng)CRT之所以不被指南推薦，主要是全身化療強度不夠，而在歐美國家，目前是不主張在長程放療中同步聯(lián)合方案全身化療的，一來考慮耐受性，二來，在LARC領(lǐng)域探索的每周一次的奧沙利鉑應(yīng)用并未提高療效。
而對于這一點，我國的臨床實踐一直有不同聲音，在筆者所在的中山大學腫瘤醫(yī)院以及上海的復(fù)旦大學腫瘤醫(yī)院，對于局部進展期直腸mCRC，目前這兩個單位依然在采用幾乎全劑量強度的聯(lián)合方案（CAPEOX或mFOLFOX6）同步長程放療（23-25F/5周），聯(lián)合化療的給予方法與單純?nèi)砘熗耆嗤?/p>
而這樣的治療模式我們并未觀察到很大的毒性，制藥不是身體衰弱者，基本能完成計劃的治療，療效分析顯示既達到了良好的原發(fā)瘤局部控制，轉(zhuǎn)移瘤也得到類似標準全身化療的療效。
七. 結(jié)語
這就是2017 版ESMO直腸癌臨床實踐指南最核心的更新內(nèi)容，總體而言，在整體延續(xù)了2013版指南的主要治療原則情況下，對局部進展期直腸癌根據(jù)危險度進一步細化分層，對MRF-的患者，收縮了術(shù)前放化療的適應(yīng)證，擴大了直接TME手術(shù)的適應(yīng)證，在精準化分層治療上更進了一步，相信會受到臨床醫(yī)生的歡迎，期望最后能改善臨床實踐結(jié)局。
附錄：
2013版ESMO直腸癌指南：Annals of Oncology 2013; 24(suppl 6): vi81-vi88
2017版ESMO直腸癌指南：Annals of Oncology 2017; 28(Suppl 4): iv22iv40,
