| 導讀 |
“魏則西事件”不僅是對腫瘤免疫療法技術(shù)的臨床應用的拷問，也提醒我們關(guān)注腫瘤精準醫(yī)療領(lǐng)域新技術(shù)的臨床實踐現(xiàn)狀，筆者也希望借此事件，對腫瘤精準醫(yī)療領(lǐng)域熱門技術(shù)——液態(tài)活檢和二代測序技術(shù)的規(guī)范化進行探討。
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近日，“魏則西事件”將百度競價排名、醫(yī)療市場化等問題推上了輿論的風口浪尖，同時，腫瘤免疫治療技術(shù)也成了又一個“疫苗之殤”。新技術(shù)的發(fā)展是一個不斷“試錯”和“完善”的過程。醫(yī)療新技術(shù)的“試錯”成本是慘痛的。對于腫瘤患者而言，我們一方面期待新技術(shù)帶來生的曙光，一方面又不希望成為那個“試錯”下的生命“成本”。在精準醫(yī)療的新時代下，新技術(shù)作為新時代的推動者受到各界的追捧。“魏則西事件”不僅是對腫瘤免疫療法技術(shù)的臨床應用的拷問，也提醒我們關(guān)注腫瘤精準醫(yī)療領(lǐng)域新技術(shù)的臨床實踐現(xiàn)狀，筆者也希望借此事件，對腫瘤精準醫(yī)療領(lǐng)域熱門技術(shù)——液態(tài)活檢和二代測序技術(shù)的規(guī)范化進行探討，期待社會各界對新技術(shù)的“狂熱”能隨著新技術(shù)規(guī)范化、標準化回歸理性，健康有序的實現(xiàn)轉(zhuǎn)化研究到臨床實踐的轉(zhuǎn)變。
值得慶幸的事，液態(tài)活檢和二代測序技術(shù)規(guī)范化已經(jīng)邁出了第一步。從近期舉辦的第13屆肺癌高峰論壇上形成“液體活檢和二代測序臨床共識”，到我國首部二代測序共識，再到衛(wèi)生部臨檢中心的NGS室間質(zhì)評等，臨床專家、技術(shù)專家、監(jiān)管部門等齊力推動腫瘤精準醫(yī)療與技術(shù)規(guī)范的共同進步。
液體活檢——組織活檢的補充
在腫瘤本身的發(fā)生發(fā)展及后續(xù)治療藥物的干預下，腫瘤的遺傳學背景可能一直處于動態(tài)變化的過程。因此，僅根據(jù)初診時穿刺標本所反映的腫瘤分子特征來指導腫瘤的后續(xù)治療可能會產(chǎn)生偏歧，而外周血的檢測是一種非侵入性的方法，相比于組織檢測更加便捷，并能實現(xiàn)實時檢測。目前，可用于液體活檢的材料主要有CTC、ctDNA、循環(huán)microRNA和Exsome（外泌體）。
液體活檢臨床應用前景非常廣泛，然而現(xiàn)階段，液體活檢用于早篩、輔助診斷抑或術(shù)后監(jiān)測，還僅限于科研探索，亟待大規(guī)模的臨床研究驗證。液體活檢和組織活檢各有優(yōu)勢和不足，在第13屆肺癌高峰論壇中，臨床專家和技術(shù)專家對于液體活檢和組織活檢的抉擇問題進行了激烈的討論，多數(shù)觀點主張，液體活檢現(xiàn)階段只能作為組織活檢的補充。
臨床應用與臨床研究是決然不同的概念
在第13屆肺癌高峰論壇中，與會專家強調(diào)“在一個新技術(shù)出現(xiàn)之后，我們一定要做到在患者的利益、科學的發(fā)現(xiàn)、倫理的要求中找到一個平衡點，不能偏頗一方，一旦這幾個方面之間出現(xiàn)矛盾沖突時，我們要記住“患者至上”，這是倫理學上的基本要求。”對于液態(tài)活檢和NGS技術(shù)的臨床應用要明確“哪些可以應用到臨床，如小的PANEL或小的檢測可以檢測現(xiàn)在市場上CFDA已經(jīng)批準的藥物的檢測，這些可以應用到臨床。至于更多的研究，仍然處于研究階段，我們應該把它列入到臨床研究。臨床應用與臨床研究是決然不同的概念，我們不能把這兩者混淆在一起。”
ARMS技術(shù)依然是主流技術(shù)，NGS技術(shù)臨床實踐長路漫漫
液體活檢技術(shù)包括：ARMS（包括superARMS），ddPCR（包括BEAMing），NGS。
ARMS技術(shù)是目前法規(guī)支持的腫瘤基因檢測的主流方法，ARMS技術(shù)普及度高，適合醫(yī)院廣泛開展，簡便快速，特異性好，是目前醫(yī)療市場主流的腫瘤基因突變檢測產(chǎn)品。2015年EMQN室間質(zhì)評統(tǒng)計數(shù)據(jù)也印證了這一點，參評實驗室和醫(yī)療機構(gòu)使用的主流商業(yè)試劑盒AmoyDx、Qiagen等均采用ARMS法。在目前獲批靶向藥物靶點有限的情況下，ARMS技術(shù)在一段時間內(nèi)依然是主要技術(shù)。EGFR血檢共識提出“目前成熟且最常用的血液EGFR基因突變檢測方法是ARMS法”，會議共識也提出“檢測已知的、單個臨床可藥物抑制的靶點，液體活檢技術(shù)推薦ARMS法”。同時，會上技術(shù)專家也介紹了一種新的ARMS技術(shù)——SuperARMS 技術(shù)，其具有ARMS技術(shù)簡便快速、敏感度高、特異性好，技術(shù)平臺普及度高，適合醫(yī)院廣泛開展的有點，同時檢測靈敏度進一步提高。目前僅應用于已知突變的轉(zhuǎn)化性研究，未來有望成為普及性的臨床血液檢測方法。ddPCR 技術(shù)的敏感度相對高，相對精確絕對定量，技術(shù)有待普及，試劑盒研發(fā)不易，敏感度或有瓶頸，目前適用于轉(zhuǎn)化性研究，未來有望用于動態(tài)監(jiān)測。
ARMS（包括Super-ARMS）和ddPCR技術(shù)均只能檢測已知突變，隨著靶點研究的深入和靶向藥物的增多，存在一定的技術(shù)瓶頸。NGS可檢測未知突變，檢測基因數(shù)量不受限，無疑是一個很好的補充。臨床專家認為“在日后的診療中，由于越來越多的原發(fā)或繼發(fā)性耐藥的發(fā)生，未來驅(qū)動基因的檢測決不是一次性就可解決的問題，需要伴隨治療過程進行動態(tài)的檢測，NGS的應用必不可少”，會議共識也提出“檢測已知的、多個平行臨床可藥物抑制的靶點，液體活檢技術(shù)推薦NGS方法。用于發(fā)現(xiàn)未知基因，探索療效監(jiān)測、預后判斷和發(fā)現(xiàn)耐藥機制等，液體活檢技術(shù)建議使用NGS”。
但是，NGS建庫技術(shù)復雜，普及和標準化路漫漫，同時建庫過程原始信息丟失嚴重或成為敏感度潛力發(fā)揮限制因素。目前NGS技術(shù)還僅限于轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中，實現(xiàn)臨床應用還有一段距離。技術(shù)專家提出NGS平臺能否真正在臨床落地，需要工業(yè)界，技術(shù)人員與臨床醫(yī)生的通力合作，才能將該技術(shù)真正受益患者。如：“1. 不斷優(yōu)化與提速的建庫與分析流程 ，2. 構(gòu)建藥物與突變的關(guān)聯(lián)性數(shù)據(jù)庫，3. 對臨床相關(guān)的意義解讀實行嚴格與標準化的證據(jù)分級，4. 檢測與治療緊密合作，相互反饋，形成行業(yè)共識與共享的知識庫”；臨床專家也表示“目前對NGS的應用，我們的疑問多過答案。1. 如何對NGS技術(shù)進行標準化。2. 大型臨床試驗，如何解讀和理解基于特殊基因或特殊藥物、特殊檢測技術(shù)而設計的臨床研究結(jié)果？研究結(jié)果是否可指導常規(guī)臨床實踐？3. 面對目前臨床常規(guī)成熟且推薦的檢測技術(shù)，二代測序的定位？4. 在目前可獲得靶向藥物有限的情況下，多位點、實時動態(tài)檢測，是否會陷入巧婦難為無米之炊的境地？5. 當利用NGS檢測發(fā)現(xiàn)多個異?；鶗r，如何合理安排藥物治療？“?？梢奛GS的臨床應用還有許多技術(shù)、臨床的問題亟待解決，短期內(nèi)還難以實現(xiàn)從轉(zhuǎn)化研究到臨床應用的轉(zhuǎn)變。
二代測序技術(shù)標準化、規(guī)范化——我們在路上
近期，中國臨床腫瘤學會（CSCO）和中國腫瘤驅(qū)動基因分析聯(lián)盟（CAGC）聯(lián)合發(fā)布了《二代測序（NGS）技術(shù)應用于臨床腫瘤精準醫(yī)學診斷的共識》，是我國首個關(guān)于二代測序臨床腫瘤診治的共識，旨在為二代測序技術(shù)應用于臨床腫瘤驅(qū)動基因分析提供相關(guān)指導性建議，并規(guī)范臨床實踐。
同時，繼2015年公布首批腫瘤高通量測序試點單位之后，近期衛(wèi)生部臨檢中心發(fā)布了2015年全國腫瘤診斷與治療高通量測序（胚系突變）室間評估結(jié)果，評估結(jié)果相比于去年體細胞突變結(jié)果有了很大的進步，本次實驗室匯報的結(jié)果合格率為84.1%（體細胞突變室間質(zhì)評合格率僅為51.2%），100%正確的實驗室占總實驗室數(shù)的77.3%，見下表。由此可見，各臨檢實驗室已經(jīng)開始重視高通量測序技術(shù)標準化和規(guī)范化問題，高通量測序檢測的質(zhì)量在逐步的提升中。
精準與規(guī)范同行，許患者一個更好的未來
隨著人類基因組測序技術(shù)的革新、生物醫(yī)學分析技術(shù)的進步、以及大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)，精準醫(yī)療的時代已經(jīng)到來，它將為病人提供更精準、高效、安全的診斷及治療。精準醫(yī)學新技術(shù)——液體活檢和二代測序技術(shù)既有極高的科研價值，又具備改變臨床實踐的巨大潛能。我們期待通過臨床、技術(shù)專家和政府部門三方深入探討新技術(shù)醫(yī)療臨床實踐應用問題，推動腫瘤精準診療的規(guī)范化，許患者一個更好的未來。
