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新藥研發(fā)是場艱難、昂貴的持久戰(zhàn)。半個多世紀以來，腫瘤的藥物發(fā)展也歷經了多個階段，從早先的“殺敵一千，自損八百”的細胞毒類化療方案，逐步發(fā)展到現(xiàn)在的炙手可熱的分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑等。今天小編將為大家梳理一下目前國內已經上市的靶向藥物。
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靶向藥物目前主要分為兩類：大分子單抗類藥物和小分子靶向藥物，如激酶抑制劑。小分子靶向藥物主要集中在蛋白酪氨酸激酶劑，蛋白酶和其他種類。蛋白酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶以及非受體酪氨酸激酶。受體酪氨酸激酶主要有表皮生長因子受體（EGFR），血管內表皮細胞生長因子受體（VEGFR）家族，血小板衍化生長因子受體（PDGFR）家族以及成纖維細胞生長因子受體（FGFR）家族。非受體酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明確與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關的是四個家族：ABL家族，JAK家族，SRC家族以及FAK家族。蛋白酶和其他種類主要包括：mTOR抑制劑，蛋白酶體抑制劑以及其他治療多發(fā)性骨髓瘤的靶向藥物。
＊本次盤點旨在總結CFDA批準的靶向藥物，按照藥物為線索整理。
（一）非小細胞肺癌（NSCLC）
吉非替尼（通用名）
英文名：Gefitinib
商品名：易瑞沙（Iressa）
主要靶點：EGFR
批準的適應癥：EGFR敏感突變（ 19del或L858R）的局部晚期或轉移性NSCLC。推薦對所有患者的腫瘤組織進行EGFR突變檢測，如果腫瘤組織標本不可評估，則可使用血液（血漿）標本中獲取的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）用于EGFR突變檢測。
用法用量：本品的成人推薦劑量為250 mg／次，1日1次，口服，空腹或與食物同服。如果有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料），不得使用其他液體。將片劑丟入水中，無需壓碎，攪拌至完全分散（約需10分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。
常見不良反應：皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉和甲溝炎等。
臨床試驗代表（中國人群研究）：IPASS研究
注意事項：與阿司匹林聯(lián)合服用會減輕皮疹反應，若患者需同時使用華法林，則需頻繁監(jiān)測INR水平。
厄洛替尼
英文名：Erlotinib
商品名：特羅凱（Tarceva）
主要靶點：EGFR，PDGFR，c-Kit
批準的適應癥：EGFR敏感突變（ 19del或L858R）的局部晚期或轉移性NSCLC。
用法用量：本品必須在有此類藥物使用經驗的醫(yī)生指導下使用。厄洛替尼單藥，推薦劑量為150mg/日，至少在飯前1 小時或飯后2小時服用。持續(xù)用藥直到疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應。
常見不良反應：皮疹，腹瀉，疲勞，厭食，瘙癢，痤瘡，痤瘡樣皮炎，皮膚干燥，體重下降，甲溝炎等。
臨床試驗代表（中國人群研究）：CTONG0802（OPTIMAL）研究。
注意事項：使用該藥時，需避免與質子泵抑制劑聯(lián)用，因為胃酸pH值大于5會影響藥物的吸收；與華法林或NSAIDS類藥物同時使用可能會增加INR、出血風險。
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英文名：Icotinib
商品名：凱美納（Conmana）
主要靶點：EGFR
批準的適應癥：單藥適用于EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者一線治療。
常見不良反應：皮疹、腹瀉、氨基轉移酶升高等。
用法用量：推薦劑量125mg/次，3次/日。口服，空腹或與食物同服，高熱量食物可能明顯增加藥物的吸收。
臨床試驗代表（中國人群研究）：ICOGEN、CONVINCE研究。
注意事項：對該活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重過敏反應者禁用。
克唑替尼
英文名：Crizotinib
商品名：賽可瑞（Xalkori）
主要靶點：ALK、ROS1和c-MET
批準適應癥：轉移性ALK-陽性NSCLC
用法用量：推薦劑量為250mg 口服，2次/日，直至疾病進展或患者無法耐受。
常見不良反應：惡心、視覺異常、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、眩暈、疲勞和食欲減退。
臨床試驗代表（中國人群研究參與）：PROFILE 1005、PROFILE 1007、PROFILE 1014、PROFILE 1029.
注意事項：對患者是否為ALK 陽性進行評估時，必須選擇經充分驗證且可靠的方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽性結果。檢測方法推薦可參考2013 年6 月發(fā)布的《中國間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌診斷專家共識》（2013版）。
（二）胃腸癌、乳腺癌
貝伐珠單抗
英文名： Bevacizumab
商品名全稱：安維汀（Avastin）
主要靶點：VEGF
批準的適應癥：轉移性結直腸癌mCRC（貝伐珠單抗聯(lián)合以 5-氟尿嘧啶為基礎的化療適用于轉移性結直腸癌患者治療），晚期、轉移性或復發(fā)性非小細胞肺癌NSCLC（貝伐珠單抗 聯(lián)合卡鉑與紫杉醇用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)非鱗狀細胞小肺癌患者的一線治療）。
用法用量：采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時間需持續(xù)90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到60分鐘。如果患者對 60 分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進行的所有輸注都可以用30分鐘的時間完成。建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性為止。
1. mCRC－貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：聯(lián)合m-IFL（改良IFL）化療方案時，5 mg/kg體重，每兩周給藥一次。
2. 晚期、轉移性或復發(fā)性NSCLC－貝伐珠單抗與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合用藥最多6個周期，隨后給予貝伐珠單抗單藥治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。貝伐珠單抗推薦劑量為15 mg/kg體重，每3周給藥一次（15mg/kg/q3w）。
常見不良事件：高血壓，疲乏或乏力、腹瀉和腹痛。（最嚴重的不良反應是：胃腸道穿孔，出血，多見于NSCLC患者的肺出血／咯血，動脈血栓栓塞）。
臨床試驗代表（中國人群研究）：
BO20696 是一項隨機、開放的臨床試驗，旨在評價貝伐珠單抗（5mg/kg 體重，每2周一次）一線治療中國轉移性結直腸癌患者的安全性和有效性。
YO25404（BEYOND）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床研究，納入既往未接受化療的不能切除、晚期或復發(fā)性非鱗狀細胞NSCLC中國患者，隨機入組接受貝伐珠單抗+卡鉑和紫杉醇（CP）化療或安慰劑+卡鉑和紫杉醇（CP）化療。
注意事項：不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。不能采用靜脈內推注或快速注射（Bolus）。
曲妥珠單抗
英文名：trastuzumab
商品名：赫賽?。℉erceptin）
主要靶點：HER2
適應癥：1. 轉移性乳腺癌：本品適用于HER2陽性的轉移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉移性乳腺癌患者。2. 乳腺癌輔助治療：本品單藥適用于接受了手術、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2陽性乳腺癌的輔助治療。3. 轉移性胃癌：本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉移性疾病治療的HER2陽性的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠單抗只能用于HER2陽性的轉移性胃癌患者，HER2陽性的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結果。
用法用量：1.轉移性乳腺癌：1）每周給藥方案。初始負荷劑量：建議本品的初始負荷劑量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量：建議本品每周用量為2mg/kg。如果患者在首次輸注時耐受性良好，則后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進展。2）3周給藥方案。初始負荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每三周給藥一次。且重復6mg/kg每三周給藥一次時輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療至疾病進展。2.乳腺癌輔助治療。在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為：8 mg/kg 初始負荷劑量后接著每3周6 mg/kg 維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。乳腺癌早期患者使用曲妥珠單抗治療1年或至疾病復發(fā)（視何者為先）。不建議EBC延長治療超過1年。3. 轉移性胃癌。建議采用每三周一次的給藥方案，初始負荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每三周給藥一次。首次輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進展。
不良事件：1.曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌及用于轉移性乳腺癌治療中最常見的不良反應是：發(fā)熱、惡心、嘔吐、輸注反應、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細胞減少癥、貧血和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應包括：充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、嚴重的輸注反應和肺部反應。2. 曲妥珠單抗用于胃癌治療中，最常見的不良反應（≥10%），即與化療組相比曲妥珠單抗組增加≥5％的不良反應是：中性粒細胞減少癥、腹瀉、乏力、貧血、口腔炎、體重減輕、上呼吸道感染、發(fā)熱、血小板減少癥、粘膜炎癥、鼻咽炎和味覺障礙。除了疾病進展外，最常見的導致停止治療的不良反應是感染、腹瀉和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。
臨床試驗代表（中國人群研究）：
1. 乳腺癌輔助治療：BO16348試驗中包括來自中國的122例患者（觀察組54例和曲妥珠單抗1年治療組68例）。中國患者DFS分析上，觀察組和曲妥珠單抗1年治療組的2年無病生存率分別為81.4%和 92.9%，曲妥珠單抗1年治療降低患者疾病復發(fā)轉移或死亡風險（HR 0.29, 95% CI 0.08-1.08, p=0.0489）。中國患者接受曲妥珠單抗輔助治療后的臨床獲益趨勢與BO16348試驗總體療效一致。
2. 進展期胃癌：在一項隨機（1:1）、對照、開放的多中心III期臨床試驗（BO18255試驗，ToGA）中比較了曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或5-FU和順鉑治療HER2陽性的轉移性胃癌患者的安全有效性。參加該試驗的患者為此前未接受過治療的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。中國有15 家研究中心參與了該試驗，有614例患者接受了HER2篩選，HER2陽性率為22.7％。在HER2 陽性的中國患者中85例符合了入選標準進入本試驗，其中曲妥珠單抗組36 例，化療組49 例。結果顯示，與單獨化療相比，化療方案（氟尿嘧啶和順鉑）中增加曲妥珠抗治療HER2陽性轉移性胃癌中國患者，總生存期得到改善（mOS 12.6m vs 9.7m），F(xiàn)P＋H組的死亡風險較FP組降低了28%（HR＝0.72; 95%CI, 0.40-1.29）。與BO18255試驗總體人群報告的結果保持了一致（mOS 13.8m vs 11.1 m；HR＝0.74；95%CI，0.60-0.91）。
注意事項：1.乳腺癌HER2 過度表達或HER2 基因擴增的檢測：曲妥珠單抗僅可以在使用準確和有效檢測方法確定HER2 過度表達或HER2 基因擴增的患者中使用。HER2過度表達采用基于免疫組織化學（IHC）的固定腫瘤組織塊評價法。HER2 基因擴增采用固定腫瘤組織塊的熒光原位雜交法（FISH）或顯色原位雜交法（CISH）。如果患者的HER2 過度表達強度分數(shù)達3+（IHC）或FISH 或CISH結果陽性，則符合曲妥珠單抗治療要求。為保證結果的準確性和重現(xiàn)性，試驗必須在專門實驗室實施，以充分保證試驗步驟的有效性。2016年，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會（CACA-CBCS, Chinese Anti-Cancer Association, Committee of Breast Cancer Society）頒布《人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識2016》（中華醫(yī)學雜志, 2016,96(14): 1091-1096.）
2.胃癌HER2 過度表達或HER2 基因擴增的檢測：必須采用準確和有效的方法檢測HER2 過度表達或HER2 基因擴增，推薦IHC 作為首選檢測方式，如果還需要檢測HER2 基因擴增狀況，則必須采用銀增強原位雜交法（SISH）或FISH 檢測法。但是，如果需要同時進行腫瘤組織學和形態(tài)學的評價，則推薦采用SISH檢測法。為保證檢測方法的有效性并獲得具有準確度和重現(xiàn)性的結果，必須在配備專業(yè)工作人員的實驗室實施HER2 檢測。2012年，中國抗癌協(xié)會（Chinese Anti-cancer Association）頒布《HER2陽性晚期胃癌分子靶向治療中國專家共識》，共識對HER2陽性晚期胃癌接受曲妥珠單抗治療的相關問題，包括HER2檢測、曲妥珠單抗治療流程及相關注意事項及不良反應等進行了闡述。
拉帕替尼
英文名：lapatinib
商品名：泰立沙（Tykerb）
主要靶點：EGFR，HER2
適應癥：聯(lián)合卡培他濱治療HER2過度表達的，既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉醇、曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌。
用法用量：推薦劑量為1250mg／d，d1－21；卡培他濱2000mg/m＊2，d1－14；21d／周期。
常見不良事件：胃腸道反應，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，皮膚干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等。與卡培他濱合用，不良反應有惡心、腹瀉及嘔吐，掌跖肌觸覺不良等。嚴重的副反應包括： QT間期延長，左心室功能失調，肝毒性，肺間質性疾病。
臨床試驗代表（中國人群研究）：Lapatinib plus capecitabine in treating HER2-positive advanced breast cancer: efficacy, safety, and biomarker results from Chinese patients. Chin J Cancer. 2011;30(5):327-335.
注意事項：富含脂肪的食物可以將生物利用度提高4倍；嚴重的肝毒性需要暫停藥物；與CYP3A4抑制劑/誘導劑同服時需要調整藥量。
阿帕替尼
英文名：apatinib
商品名：艾坦
靶點：VEGFR-2
獲批適應癥：轉移性胃或胃食管交界部腺癌，二線化療失敗后。
用法用量：850mg/次，1次/日?？诜秃蟀胄r以溫開水送服。
注意事項：對于有活動性出血、潰瘍、腸穿孔、腸梗阻、大手術后30天內、藥物不可控制的高血壓、III-IV級心功能不全（ NYHA 標準）、 重度肝腎功能不全（4級）患者應禁用。
常見不良反應：血液學毒性（白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少）和非血液學毒性（蛋白尿、高血壓、手足綜合征、乏力、聲音嘶?。?/span>
臨床試驗代表（中國人群研究）：Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction.
西妥昔單抗
英文名：Cetuximab
商品名：愛必妥（Erbitux）
主要靶點：EGFR
適應癥：單用或與伊立替康（irinotecan）聯(lián)用于表皮生長因子受體（EGFR）過度表達的，對以伊立替康為基礎的化療方案耐藥的轉移性直腸癌的治療。
用法用量：每周給藥，初始劑量為400mg／m＊2體表面積，其后每周的給藥劑量為250mg／m＊2體表面積。通常情況下，與伊立替康聯(lián)合用藥時，給藥劑量與患者上次用藥時最后一個周期的使用劑量相同，需參照伊立替康的使用說明書對其劑量進行必要的調整。伊立替康的使用必須在本品滴注結束1小時后開始。建議用藥的療程持續(xù)至患者的病情進展為止。初次給藥時，建議滴注時間為120分鐘，隨后每周給藥的滴注時間為60分鐘，最大滴注速率不得超過10mg／min。
常見不良反應：低鎂血癥、肝酶水平升高、皮膚毒性、輸液反應等。嚴重的副反應：突發(fā)心臟驟停，腎衰，間質性肺病，肺栓塞等。
臨床試驗代表（中國人群研究）：TAILOR研究，比較RAS野生型轉移性結直腸癌（mCRC）中一線（FOLFOX-4+西妥昔單抗）對比（FOLFOX-4）的療效。
注意事項：目前推薦西妥昔單抗用于KRAS陰性患者。
（三）腎癌
阿昔替尼
英文名：Axitinib
商品名：英立達（Inlyta）
主要靶點：VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-a，PDGFR-b, c-KIT。
批準的適應癥：用于既往接受過一種酪氨酸激酶抑制劑或細胞因子治療失敗的進展期腎細胞癌（RCC）的成人患者。
用法用量：推薦的起始口服劑量為5mg，每日2次。阿昔替尼可與食物同服或在空腹條件下給藥，每日兩次給藥的時間間隔約為12小時。只要觀察到了臨床獲益，就應繼續(xù)治療，或直至發(fā)生不能接受的毒性，該毒性不能通過合并用藥或劑量調整進行控制。
常見不良事件：腹瀉、高血壓、疲乏、食欲減退、惡心、發(fā)聲困難、掌跖紅腫疼痛（手足）綜合征、體重減輕、嘔吐、乏力和便秘。嚴重的副反應：高血壓危象，出血，動靜脈栓塞，肺栓塞，心力衰竭等。
臨床試驗代表（中國人群參與）：A4061051（亞洲研究），該研究是在亞洲區(qū)域開展的隨機、對照、開放、多中心研究。在既往一線全身治療（含舒尼替尼、細胞因子或兩種藥物）后出現(xiàn)疾病進展的mRCC 患者中，對比研究了阿昔替尼與索拉非尼的有效性和安全性。入組204例既往接受過治療的亞洲患者（包括188 例中國患者）按2：1的比例被隨機分配接受阿昔替尼（N=135）或索拉非尼（N=69）
治療。阿昔替尼顯著優(yōu)于索拉非尼（mPFS：6.5m vs 4.8m；HR＝0.73；95%CI，0.51-1.06；P＝0.531）。
注意事項：應避免合用CYP3A4/5 強效抑制劑（比如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑）。
依維莫司
英文名：everolimus
商品名：飛尼妥（Afinitor）
主要靶點：mTOR
批準的適應癥：舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌。
用法用量：推薦劑量10mg／d。
常見不良反應：口腔炎、感染、非感染性肺炎和皮疹等。
臨床試驗代表（中國人群參與）：Safety and efficacy of everolimus in Chinese patients with metastatic renal cell carcinoma resistant to vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy: an open-label phase 1b study ［Guo, J., Huang, Y., Zhang, X. et al. BMC Cancer (2013) 13: 136. doi:10.1186/1471-2407-13-136］
舒尼替尼 （胃腸間質瘤和腎癌）
英文名：sunitinib
商品名：索坦（Sutent）
主要靶點：VEGFR-123, PDGFR-a,b, c-kit等
批準的適應癥：1.不能手術的晚期腎細胞癌（RCC）；2.甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤（GIST）；3.不可切除的，轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤（pNET）成年患者。
用法用量：1. 本品治療胃腸間質瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑量是50 mg，每日1次，口服，服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。2. 對于胰腺神經內分泌瘤，本品推薦劑量為37.5 mg，口服，每日一次，連續(xù)服藥，無停藥期。
常見不良事件：疲勞、乏力、發(fā)熱、腹瀉、惡心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化
不良、腹痛、便秘、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合征、皮膚褪色、皮膚干燥、毛發(fā)顏色改變、味覺改變、頭痛、背痛、關節(jié)疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。潛在嚴重的不良反應：肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能不全等。
臨床試驗代表（中國人群參與）：
1.中國胃腸間質瘤受試者研究A6181177：單臂、開放、多中心、4 期研究，作為批準后承諾研究，目的在于評估蘋果酸舒尼替尼作為二線治療中國甲磺酸伊馬替尼治療后疾病進展或對甲磺酸伊馬替尼不耐受的中國胃腸間質瘤（GIST）受試者的療效和安全性。參照研究：舒尼替尼的全球注冊研究A6181004（3 期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，比較了舒尼替尼治療甲磺酸伊馬替尼耐藥或不能耐受的惡性胃腸間質瘤患者）。
2. 中國腎細胞癌受試者研究A6181132：單臂、開放、多中心、4 期研究，作為批準后承諾研究，目的在于評估蘋果酸舒尼替尼一線治療中國轉移性腎細胞癌受試者的療效和安全性，本研究目前研究已完成。參照研究A6181034：隨機、開放的3 期臨床試驗，比較了舒尼替尼與α-干擾素作為轉移性腎細胞癌的一線治療的療效。
3. 目前尚缺乏中國胰腺神經內分泌瘤受試者使用本品的安全有效性數(shù)據(jù)。
注意事項：尚缺乏充分的中國人群臨床研究數(shù)據(jù)，建議在有本品使用經驗的醫(yī)生指導下使用。
索拉非尼
英文名：sorafenib
商品名：多吉美（Nexavar）
主要靶點：多種激酶抑制劑，BRAF，c-kit，VEGFR2，VEGFR 3，PDGFR-β等。
批準的適應癥：治療無法手術或遠處轉移的原發(fā)肝細胞癌和不能手術的晚期腎細胞癌。
用法用量：推薦劑量為400mg／次，每日2次，空腹服用。應持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應。
常見不良事件：腹瀉、腹痛、體重減輕、厭食、手足皮膚反應、嘔吐、脫發(fā)、肝功能異常、出血。嚴重不良事件：心肌梗死、QT間期延長、胃腸道穿孔、傷口愈合不良等。
臨床試驗代表（中國人群參與）：
1. 晚期HCC：亞太III期Oriental研究，Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Oncology 2009; 10(1): 25-34.
2. 晚期RCC：Wang HK, Zhang HL, Zhu Y, et al. A Phase II trial of dosage escalation of sorafenib in Asian patients with metastatic renal cell carcinoma. Future oncology (London, England) 2014; 10(12): 1941-51.
（四）血液病及淋巴瘤
伊馬替尼
英文名：Imatinib
商品名：格列衛(wèi)（Glivec）
主要靶點：BCR-ABL融合蛋白，c-kit，PDGFR等
批準的適應癥：1. 費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h＋CML）的慢性期、加速期或急變期；2. 不能切除和／或發(fā)生轉移的惡性胃腸道間質瘤（GIST）的成人患者；3. 其他：費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血?。≒h＋ALL）；4.骨髓增生異常綜合癥（MDS）；慢性嗜酸細胞性白血?。–EL）；高嗜酸細胞血癥（HES）等。
用法用量：1. Ph＋CML患者：成人（慢性期患者，400mg／d；急變期和加速期患者，600mg／d）；3歲以上兒童及青少年（慢性期、加速期和急變期340mg／m＊2，總劑量不超過600mg／d）。2. 難治復發(fā)成人Ph＋ALL患者：600mg／d。3. GIST：不能切除和／或轉移的惡性GIST患者，400mg／d；在治療后未能獲得滿意的反應，如果沒有嚴重的不良反應，劑量可考慮從400mg／d增加至600mg／d或800mg／d。
常見不良事件：中性粒細胞減少，血小板減少，貧血，頭痛，消化不良，水腫，體重增加，惡心，嘔吐，肌肉痙攣，肌肉骨骼痛，腹瀉，皮疹，疲勞和腹痛。嚴重的副反應： 左心室功能失調，充血性心衰，心包積液，心源性休克，胃腸道穿孔，感覺神經性聽力下降，急性呼吸衰竭，顱壓增加。
達沙替尼
英文名：Dasatinib
商品名：施達賽（Spycel）
主要靶點：Bcr/abl，SRC，c-kit，PDGFR-B
批準的適應癥：伊馬替尼耐藥，或不能耐受的費城染色體陽性的慢性髓細胞白血病（Ph＋CML）、Ph＋ALL。
用法用量：Ph＋慢性期CML的患者推薦起始劑量為100mg，每日1次。Ph＋加速期CML患者（急變期）、ALL患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服。用藥持續(xù)至急病進展或不能耐受。
常見不良事件：體液潴留、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹瀉和發(fā)熱。嚴重的副反應：充血性心衰，心包疾病，QT間期延長，出血性結腸炎。
注意事項：達沙替尼是細胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制劑，因此在治療過程中，不推薦同時應用強效的CYP3A4抑制劑。
臨床試驗代表（中國人群參與）：一項開放、單臂、多中心研究評估了達沙替尼口服起始劑量為100mg qd用于慢性期CML和起始劑量為70mg bid用于進展期CML（加速期、急粒變和急淋變）或Ph＋ALL對中國患者的安全性和療效。所有患者均接受過伊馬替尼治療，且對伊馬替尼耐藥或不耐受。
尼洛替尼
英文名：Nilotinib
商品名：達希納（Tasigna）
主要靶點：Bcr-Abl，PDGFR，c-KIT
批準的適應癥：費城染色體陽性的CML
用法用量：400mg／次，每日2次，間隔12小時給藥，飯前至少1小時或飯后至少2小時之后服用。
常見不良事件：血液學毒性（貧血、中性粒細胞減少、血小板減少），非血液學毒性（皮疹、體液潴留、腹瀉、肝酶升高、關節(jié)／肌肉疼痛）。嚴重的副反應： QT間期延長，骨髓抑制，胃腸道出血，顱內出血，外周血管阻塞病。
注意事項：必須在空腹時服用，因為與食物同服會增加QT間期延長的風險。
利妥昔單抗
英文名：Rituxumab
商品名： 美羅華 （MabThera）
靶點：CD20
批準的適應癥：1.復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。2.先前未經治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應與化療聯(lián)合使用。3.CD20陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應與標準CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）8個周期聯(lián)合治療。
用法用量：
1. 濾泡性非霍奇金淋巴瘤
每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應該預先使用糖皮質激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質激素。
初始治療：作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為375 mg/m＊2 BSA（體表面積），靜脈給入，每周一次，22天的療程內共給藥4次。本品聯(lián)合化療用于初治濾泡性淋巴瘤患者的推薦劑量為：每療程375 mg/m＊2體表面積，使用8個療程。每次先靜脈輸注化療方案中的糖皮質激素，然后在每療程的第1天給藥。
復發(fā)后的再治療：首次治療后復發(fā)的患者，再治療的劑量是375 mg/m2 BSA，靜脈滴注4周，每周一次。
2. 彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤
每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應該預先使用糖皮質激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質激素。利妥昔單抗應與CHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m2 BSA ，每個化療周期的第一天使用。化療的其它組分應在利妥昔單抗應用后使用。
初次滴注：推薦起始滴注速度為50 mg/h；最初60分鐘過后，可每30分鐘增加50 mg/h，直至最大速度400 mg/h。
以后的滴注：利妥昔單抗滴注的開始速度可為100 mg/h，每30分鐘增加100 mg/h，直至最大速度400 mg/h。
治療期間的劑量調整：不推薦利妥昔單抗減量使用。利妥昔單抗與標準化療合用時，標準化療藥劑量可以減少。
常見不良反應：感染（細菌感染、病毒感染），血液和淋巴系統(tǒng)異常（中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥），免疫系統(tǒng)異常（超敏反應，血管性水腫），代謝紊亂和營養(yǎng)不良（高血糖、體重減輕、外周性水腫、面部水腫、LDH升高、低鈣血癥），神經系統(tǒng)異常（感覺異常、感覺遲鈍、精神激動、失眠、血管舒張、頭暈、焦慮），眼部異常等。嚴重的副反應：心律失常，心源性休克，骨髓抑制，腎毒性，血管性水腫，溶瘤綜合征
臨床試驗代表（中國人群參與）：初治的彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤
國內一項多中心、隨機、開放、對照臨床研究在63例（40-75歲）CD20陽性的初治的彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤患者中進行，包括試驗組32例，對照組31例。試驗組接受利妥昔單抗+標準CHOP化療方案，對照組接受標準CHOP化療方案。兩組均治療6個療程。每個療程21天。試驗組中本品在化療周期第1天使用，劑量為375mg/m2 BSA ，靜脈滴注。結果顯示：試驗組CR29.0%，PR54.9%，總有效率83.9%。對照組CR31.3%，PR31.3%，總有效率62.5%。
硼替佐米
英文名：bortezomib
商品名：萬珂
靶點：26S糜蛋白樣蛋白酶體
適應癥：1. 多發(fā)性骨髓瘤（MM）：與美法侖和潑尼松（MP方法）聯(lián)用于既往未經治療的，且不適合大劑量化療和骨髓移植的MM；或單藥用于至少接受過一種或一種以上治療后復發(fā)的MM患者。2.套細胞淋巴瘤（MCL）：復發(fā)或難治性MCL，既往至少接受過一種治療。
用法用量：用生理鹽水完全溶解后于3~5秒內通過中央靜脈導管或外周靜脈注射。
（1）未經治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，聯(lián)合口服美法侖9mg/m^2和口服潑尼松60mg/m^2，注射劑量為1.3mg/m^2。每個療程6周，共9個療程；第1-4療程在第1、4、8、11、22、25、29、32天給藥，第5-9療程在第18、22、和29天給藥。美法侖和潑尼松在每個療程的第1周第1、2、3、4天連續(xù)給藥。
（2）單藥治療推薦劑量為單次注射1.3mg/m^2,在第1、4、8、11天注射，從第12天至第21天停藥；3周一個療程，兩次給藥至少間隔72小時。
不良反應：常見不良反應為血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、惡心、嘔吐，嚴重不良反應包括周圍神經病變、低血壓、急性充血性心衰以及急性肺炎等。
臨床試驗代表（中國人群參與）：未經治療的多發(fā)性骨髓瘤患者入選41例，其中20例被隨機分入硼替佐米聯(lián)合MP治療組，21例隨機分入MP治療組，合用組CR+PR率為65%。
來那度胺
英文名：lenalidomide
商品名：瑞復美
靶點：作用靶點尚未闡明，已知包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細胞生成和免疫調節(jié)特性。
批準的適應癥：1、多發(fā)性骨髓瘤：合用地塞米松治療已經接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者。 2、骨髓異常綜合癥：用于具有５q缺失細胞遺傳學異常的骨髓增生異常綜合征所致的輸血依賴性再生障礙性貧血患者的治療
不良反應：最常見的不良反應為疲乏、中性粒細胞減少、便秘、腹瀉等，嚴重不良反應包括血液學方面的毒性反應（如中性粒細胞減少癥和血小板減少癥）；深部靜脈血栓形成和肺動脈栓塞。
注意事項：孕婦禁用。所有服用的女性需進行嚴格的避孕。
用法用量：推薦起始劑量為25mg，每日口服25mg，28天為一個周期，口服直至疾病進展。與地塞米松合用時，推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。
臨床試驗代表（中國人群參與）：在中國多發(fā)性骨髓瘤患者中進行了一項多中心、單組、開放性II期臨床研究（MM-021），研究入組199例患者，旨在評價來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松方案對中國復發(fā)或難治性多發(fā)骨髓瘤患者的有效性和安全性，在第1～21天，口服來那度胺，每日一次，28天為一個周期，起始劑量為25mg；第1、8、15和22天，每日一次口服地塞米松，28天為一個周期，起始劑量為40mg，入組時年齡>75歲的患者起始劑量為20mg。有效性評價人群（EE）包括187例患者，其中14例（7.5％）患者達到完全緩解（CR），86例（46.0％）患者達到部分緩解（PR）。51.8%的患者生存期達到78周及以上。
整理：Riesling
本文來源《腫瘤資訊》，《生物探索》獲授權刊載
