| 導(dǎo)讀 |
心血管系統(tǒng)疾病主要包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中等，是嚴(yán)重威脅人類健康和導(dǎo)致死亡的重要原因。目前臨床上常規(guī)使用的抗凝藥、抗血小板藥、降脂藥、血管擴(kuò)張藥等普遍存在個(gè)體差異。隨著藥物基因組學(xué)研究的深入，開(kāi)展與藥物療效相關(guān)的基因多態(tài)性檢測(cè)，可以為臨床選擇合適的藥物種類及藥物劑量提供遺傳證據(jù)，能極大地提高心血管藥物使用的安全有效性。
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心血管系統(tǒng)疾病主要包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中等，是嚴(yán)重威脅人類健康和導(dǎo)致死亡的重要原因。目前臨床上常規(guī)使用的抗凝藥、抗血小板藥、降脂藥、血管擴(kuò)張藥等普遍存在個(gè)體差異。隨著藥物基因組學(xué)研究的深入，開(kāi)展與藥物療效相關(guān)的基因多態(tài)性檢測(cè)，可以為臨床選擇合適的藥物種類及藥物劑量提供遺傳證據(jù)，能極大地提高心血管藥物使用的安全有效性。
一、阿司匹林
雖然阿司匹林被廣泛應(yīng)用于抗血小板治療，但是部分患者在服用常規(guī)劑量的阿司匹林后不能達(dá)到預(yù)期臨床效果，這種現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR)。
1．COX－1基因多態(tài)性：
阿司匹林是非選擇性的COX酶抑制劑，突變COX－1單體型CGCGCC顯著增加了阿司匹林抵抗的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1]。但是Kranzhofer等[2]通過(guò)研究認(rèn)為阿司匹林抵抗與COX1/2基因多態(tài)性無(wú)關(guān)。
2．血小板糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)基因多態(tài)性：
血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合體(GPⅡb/Ⅲa)是纖維蛋白原的受體，PLA2等位基因可以增加急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome ACS)的風(fēng)險(xiǎn)，并且攜帶該等位基因的患者對(duì)于阿司匹林療效不佳，存在阿司匹林抵抗現(xiàn)象[3]。
二、氯吡格雷
大量的研究和長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐表明氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在ACS尤其是行PCI術(shù)患者中具有顯著的抗栓治療作用[4]。
1．CYP2C19基因多態(tài)性：
CYP2C19基因的突變位點(diǎn)有很多，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)36個(gè)。東方人突變攜帶者中，99%以上是屬于*2、*3類型[5]。根據(jù)CYP2C19基因型的不同可將人群分為快代謝(*1/*1)，中等代謝(*1/*2，*1/*3)，慢代謝(*2/*2，*2/*3，*3/*3)，他們?cè)谥袊?guó)人中的頻率分別為42.4%、43.4%和14.2%[6]。
2．CYP2C19基因多態(tài)性在氯吡格雷治療中的影響：
Sibbing等[7]對(duì)2 485例冠狀動(dòng)脈支架置入的患者研究發(fā)現(xiàn)：至少攜帶一個(gè)*2等位基因的患者發(fā)生支架內(nèi)血栓的概率明顯高于野生型(1.5% vs. 0.4%, HR＝3.81, 95%CI 1.45～10.02，P＝0.006)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)CYP2C19* 2 /* 2慢代謝型發(fā)生支架內(nèi)血栓的概率最高(2.1%, P＝0.002)。攜帶一個(gè)以上CYP2C19*2等位基因的患者與不良臨床預(yù)后有相關(guān)性，更容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗[8]。Spokoyny等[9]通過(guò)研究后發(fā)現(xiàn)，慢代謝和中間代謝心腦血管疾病患者在服用氯吡格雷時(shí)有復(fù)發(fā)心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。
3．CYP2C19基因型檢測(cè)對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義：
(1) CYP2C19*2和CYP2C19*3攜帶者需要增加氯吡格雷劑量，以增強(qiáng)抗血小板效果；(2)換用其他新型抗血小板藥物，如替格瑞洛；(3)選擇在雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上加用西洛他唑。
三、華法林
隨著遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到遺傳因素是導(dǎo)致華法林個(gè)體劑量差異主要的原因。目前已知與華法林藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相關(guān)基因達(dá)30余種[9]，其中維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1(Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1)和細(xì)胞色素P450 2C9(Cytochrome P450 2C9，CYP2C9)基因多態(tài)性是華法林個(gè)體劑量差異的主要影響因素，分別解釋約37%和6%的劑量差異[10,11]。
1．CYP2C9基因多態(tài)性：
CYP2C9基因存在野生型CYP2C9*1和突變型CYP2C9*2～CYP2C9*13[12]，其中與華法林代謝最密切的突變型為CYP2C9*2和CYP2C9*3，這2個(gè)位點(diǎn)的突變導(dǎo)致CYP2C9活性降低。常規(guī)劑量(5 mg/d)給藥會(huì)造成華法林血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間維持在較高水平，導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。
2．VKORC1基因多態(tài)性：
華法林通過(guò)特異性抑制VKORC1，阻斷凝血因子的活化而發(fā)揮抗凝作用。VKORC1在其啟動(dòng)子區(qū)存在－1639G>A位點(diǎn)多態(tài)性。Yang等[13]研究發(fā)現(xiàn)攜帶VKORC1－1639G等位基因患者華法林日均劑量增加61%。
3．基于CYP2C9和VKORC1基因型的華法林給藥模型：
研究顯示，基于CYP2C9和VKORC1以及一些非遺傳因素構(gòu)建的藥物基因組學(xué)模型，可解釋約40%～60%華法林劑量差異[14]，大大優(yōu)化了華法林抗凝治療方案。國(guó)際華法林藥物基因組聯(lián)合會(huì)(International warfarin pharmaeogenetics consortium，IWPC)收集了5 700例來(lái)自4大洲9個(gè)國(guó)家的21個(gè)研究機(jī)構(gòu)使用華法林達(dá)到穩(wěn)定臨床療效的患者信息，并建立數(shù)據(jù)庫(kù)。
四、硝酸甘油
硝酸甘油是治療心絞痛的急用藥物，其能夠進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，在膜上或膜附近經(jīng)過(guò)線粒體ALDH2的代謝，形成一氧化氮(NO)，NO通過(guò)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶促使鈣離子進(jìn)入肌漿網(wǎng)和細(xì)胞外，造成血管平滑肌擴(kuò)張，從而緩解心臟缺血癥狀。
乙醛脫氫酶2(acetaldehyde dehydrogenase 2, ALDH2)是19種ALDH同工酶之一，可以保護(hù)心臟免受氧化壓力的破壞。過(guò)表達(dá)ALDH2基因消除醛類的毒性對(duì)人體是有利的，急性與慢性心血管疾病的發(fā)生均減少[15]。流行病學(xué)研究也證實(shí)，攜帶ALDH2基因點(diǎn)突變(ALDH2*2)的個(gè)體對(duì)心臟疾病更易感[16]。
值得一提的是，近幾年研究顯示ALDH2能夠改善心力衰竭的預(yù)后[17]、保護(hù)心肌缺血再灌注損傷[18]，基因突變后造成酶活性下降，增加冠心病(CAD)和心肌梗死(MI)的風(fēng)險(xiǎn)(CAD：OR＝1.28, 95% CI: 1.10～1.48，P＝0.001; MI：OR＝1.58, 95% CI: 1.15～2.19，P＝0.005)[19]。
五、他汀類降脂藥
他汀類藥物是3－羥基－3－甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，主要對(duì)膽固醇生物合成過(guò)程中的限速酶HMG－CoA起到抑制作用，減少細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇，降低血清中總膽固醇和低密度脂蛋白水平，廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療
(一)載脂蛋白E(ApoE)
載脂蛋白E(Apolipoprotein E，ApoE)在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。編碼ApoE的基因有3個(gè)等位基因，分別為E2、E3和E4，并由此產(chǎn)生6種基因型：3種純合子(ApoE2/2，ApoE3/3，ApoE4/4)和3種雜合子(ApoE2/3，ApoE2/4，ApoE3/4)。基因型為ApoE3/E3的高血脂癥患者在服用氟伐他汀治療后TC(總膽固醇)、LDL－C(低密度脂蛋白膽固醇)分別降低20.4%和28.7%；而ApoE3/E4及ApoE4/E4患者TC、LDL－C分別降低15.4%和22.7%[20]。
(二)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1B1(SLCO1B1)
有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion－transporting polypeptides，OATPs)是重要的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，主要功能是對(duì)多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，OATP1B1是其中一種重要的肝特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體，由SLCO1B1基因編碼。SLCO1B1基因存在許多SNP位點(diǎn)，其中388A>G(Asn>Asp)和521T>C(Val>Ala)能夠?qū)Φ鞍坠δ墚a(chǎn)生較大的影響。
Ghatak等[21]認(rèn)為SLCO1B1基因、細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)相關(guān)的基因會(huì)影響他汀類藥物的吸收、代謝，導(dǎo)致不同個(gè)體間藥物濃度存在較大的差別，因此支持他汀類藥物致橫紋肌溶解毒性肌病的基因影響理論。
六、藥物基因的臨床檢測(cè)方法
目前，臨床可用于藥物基因多態(tài)性檢測(cè)的技術(shù)，主要有3種： DNA測(cè)序技術(shù)、實(shí)時(shí)熒光PCR技術(shù)和基因芯片技術(shù)。這3種技術(shù)初期處理DNA樣本方式相同，后續(xù)判讀檢測(cè)結(jié)果方式有較大差異，適用的檢測(cè)對(duì)象也因此大不相同。
當(dāng)前，經(jīng)過(guò)CFDA批準(zhǔn)的基因檢測(cè)技術(shù)以基因芯片法和熒光定量PCR法居多，這2種檢測(cè)方法已經(jīng)成為藥物基因檢測(cè)的主流技術(shù)。
