2014年，Broad研究所和麻省總醫(yī)院的研究人員在ExAC數(shù)據(jù)庫（the Exome Aggregation Consortium，外顯子組整合數(shù)據(jù)庫）中公布了約1000萬個遺傳變異。研究人員近日描述了他們收集數(shù)據(jù)的過程，并鑒定出了3200個可能與人類遺傳病發(fā)展相關的基因，這項研究8月17日發(fā)表在《Nature》上。
文章通訊作者Daniel MacArthur說，“像世界各地的許多實驗室一樣，我的實驗室從四年前開始對罕見病患者進行測序起就發(fā)現(xiàn)，分析患者外顯子組測序數(shù)據(jù)的一個關鍵挑戰(zhàn)是，每個人都攜帶了成千上萬個基因變異。” MacArthur是Broad研究所醫(yī)學和群體遺傳學的聯(lián)合主任，麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的助理教授。他表示，研究人員和臨床醫(yī)生需要數(shù)據(jù)庫告訴他們，哪些在患者中發(fā)現(xiàn)的基因變異在健康人中也出現(xiàn)，以及這些基因變異有多普遍，以便研究人員根據(jù)這些信息識別那些真正導致疾病的基因變異。
MacArthur指出，該項工作突顯了數(shù)據(jù)共享的重要性，如果這項工作中的20多個研究小組和30多個首席研究員沒有共享數(shù)據(jù)，這個項目就不可能完成。
研究人員收集了歐洲人、非裔美國人、東亞人、南亞人和拉美人的外顯子組測序數(shù)據(jù)。他們使用Broad研究所開發(fā)的新版本的基因組分析工具包（GATK）HaplotypeCaller對原始數(shù)據(jù)進行分析，識別了60702個樣本共有的一組變異。
研究人員生成了匯總文件，通過公開訪問的網(wǎng)站于2014年公布了這些識別的變異。自公開以來，該資源已經(jīng)被世界各地的研究人員使用了超過五百萬次。MacArthur說，“它主要用于罕見病患者基因變異的解讀中，如今幾乎所有的臨床診斷實驗室都在使用ExAC資源作為診斷罕見病患者的標準資源庫。”
在他們的新研究中，研究人員過濾并分析了ExAC數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，來計算序列變異致病性的客觀指標，并鑒定經(jīng)受住各類突變的強力選擇的基因。
MacArthur解釋，數(shù)據(jù)庫中的健康人能幫助研究者鑒定出耐受變異的基因，進而縮小范圍，更容易地找到導致遺傳病如肌肉萎縮癥或癲癇的基因。
MacArthur說，“我們利用這個資源，總共找出了3000多個基因最有可能與疾病相關。但是其中超過2/3的基因還沒有與具體的疾病關聯(lián)起來。”
另外，MacArthur和他的團隊發(fā)現(xiàn)，近200個被報道導致疾病的基因變異在ExAC數(shù)據(jù)庫中太常見了而不可能與疾病相關。他說，“它們是由于錯誤進入數(shù)據(jù)庫的無害變異，我們應該使用這個資源來糾正這類錯誤。”
研究人員表示，盡管ExAC數(shù)據(jù)庫幾乎是以前資源的十倍大，且包含了相當多的多樣性，但它還不能代表全球的人口。MacArthur說，他們鑒定出的可能與遺傳病相關的基因可以優(yōu)先用在下游的研究中。
參考文獻：Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature, doi:10.1038/nature19057
