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科學(xué)家嘗試用組合式靶向療法剿滅癌癥
時(shí)間：2016-05-04 10:46:50 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
顯微鏡圖片所示，腫瘤細(xì)胞能夠?qū)熕幬飱W沙利鉑等產(chǎn)生耐藥性。圖片來源：Margaret Oechsli
我們總是對患者說癌癥會(huì)以達(dá)爾文的自然選擇方式在體內(nèi)進(jìn)化，但是我們并沒有足夠的證據(jù)證實(shí)這一點(diǎn)。大約6年前，Alberto Bardelli跌入了科研低谷。Bardelli是意大利都靈大學(xué)癌癥生物學(xué)家，他一直在研究癌癥靶向療法——針對導(dǎo)致腫瘤生長的突變的藥物。這種方法的效果似乎很好，一些患者開始逐漸康復(fù)。但隨后未能避免的是，患者的腫瘤開始對藥物產(chǎn)生耐藥性。隨著時(shí)間的發(fā)展，Bardelli將會(huì)看到癌癥重新復(fù)發(fā)。“我碰到了一堵墻。”他說。Bardelli意識(shí)到，問題并不在于具體的突變，而是進(jìn)化本身。“不幸的是，我們面對的是地球上最強(qiáng)大的力量之一。”他說。
研究人員一直認(rèn)為腫瘤會(huì)進(jìn)化。隨著它們的發(fā)展會(huì)產(chǎn)生突變，并出現(xiàn)大量存在基因差異的細(xì)胞。這些細(xì)胞會(huì)對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性，并幸存下來繼續(xù)擴(kuò)散。似乎不管醫(yī)生用什么藥物，腫瘤最終都會(huì)適應(yīng)。研究人員很難打破這一過程，因?yàn)殡S著時(shí)間的發(fā)展，癌癥會(huì)在人體內(nèi)進(jìn)化。“我們總是對患者說癌癥會(huì)以達(dá)爾文的自然選擇方式在體內(nèi)進(jìn)化，但是我們并沒有足夠的證據(jù)證實(shí)這一點(diǎn)。”英國倫敦弗朗西斯·克里克研究所癌癥研究者Charles Swanton表示。
這一局面正在改變。由于測序技術(shù)的進(jìn)步和大規(guī)模樣本及臨床數(shù)據(jù)收集的發(fā)展，科學(xué)家正在拼湊出癌癥演化的詳細(xì)圖像，從而揭示腫瘤耐藥性的根源，在一些情況下甚至能夠找到治愈癌癥的辦法。隨著攻克癌癥的“武器”日益增多，生物學(xué)家正在設(shè)法利用相關(guān)發(fā)現(xiàn)。
生命之樹
癌細(xì)胞存在著大量驚人的突變。2012年，Swanton和同事對患有腎癌的兩名患者進(jìn)行了多個(gè)活檢，他們發(fā)現(xiàn)即便是在同一個(gè)人體內(nèi)，也不存在同樣的樣本。該團(tuán)隊(duì)不僅檢測了主要的腫瘤，還有擴(kuò)散到患者身體其他部位的衛(wèi)星腫瘤（即轉(zhuǎn)移性腫瘤）。研究人員在每名患者的各種腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了100多種突變，其中僅有1/3的突變在所有樣本中存在共性。
一名患者體內(nèi)各種癌細(xì)胞之間的關(guān)系可以通過進(jìn)化生物學(xué)家對物種的分類進(jìn)行描繪：通過繪制系統(tǒng)發(fā)育譜系樹，分支往往能夠追溯到共同的祖先。來自進(jìn)化樹樹干上第一個(gè)惡性細(xì)胞出現(xiàn)的突變，最終會(huì)出現(xiàn)在所有腫瘤中，那些隨后演化出的突變僅會(huì)存在于樹的分支上。為了清除這些腫瘤，Swanton表示，就要攻擊樹干中出現(xiàn)的突變。
現(xiàn)在，針對一些樹干發(fā)生的腫瘤突變治療已經(jīng)存在，它們一開始往往會(huì)產(chǎn)生顯著的免疫應(yīng)答效應(yīng)。但正如Bardelli所發(fā)現(xiàn)的那樣，其隨后就會(huì)產(chǎn)生耐藥性。“我們通常會(huì)關(guān)注‘腫瘤變得越來越小’，但是卻沒有考慮后面留下了什么。”Swanton說，“留下的經(jīng)常是難以治愈的耐藥性克隆體。”但他認(rèn)為，通過同時(shí)靶向多個(gè)樹干突變，研究人員或許能夠有機(jī)會(huì)消滅癌癥。一個(gè)癌癥細(xì)胞能夠接二連三地逃避攻擊的機(jī)會(huì)很小。
其中一個(gè)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的方式就是利用綜合性的靶向療法。研究人員已經(jīng)開始在臨床上檢測將靶向療法相結(jié)合的方法。然而，Swanton指出，對于大多數(shù)突變來說，并沒有靶向性的藥物。將現(xiàn)有藥物以一種不傷害患者的方式混合使用非常棘手。因此，Swanton正在聚焦免疫療法——幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別及毀滅癌癥細(xì)胞的策略。
這項(xiàng)研究仍處于嬰兒期，但Swanton正在帶領(lǐng)一項(xiàng)有助于確認(rèn)其發(fā)現(xiàn)的臨床研究。這項(xiàng)叫作TRACERx（通過治療跟蹤癌癥演化）的研究將跟蹤850名肺癌患者的診斷和治療過程，乃至死亡。它將記錄隨著時(shí)間流逝，腫瘤的基因變化，包括肺癌如何發(fā)展，相關(guān)治療如何影響其發(fā)展等。一旦獲得數(shù)據(jù)，Swanton希望能夠籌集到足夠資金，測試基于腫瘤細(xì)胞進(jìn)化的治療策略。
細(xì)胞競爭者
采用革命性的方式或許能夠幫助免疫系統(tǒng)消滅腫瘤。美國佛羅里達(dá)州莫非特癌癥研究中心分子腫瘤學(xué)家Robert Gatenby有著更加謹(jǐn)慎的目標(biāo)：他希望幫助患者可以帶病生存。他看到很多人治療后復(fù)發(fā)，認(rèn)為癌癥似乎不是一種生物學(xué)問題，而更像一種巫術(shù)。“它就像一個(gè)邪惡的東西，會(huì)不斷出現(xiàn)，毀滅你所做的所有工作。”但是當(dāng)他開始從進(jìn)化論的觀點(diǎn)思考癌癥時(shí)，問題開始變得易于處理。
Gatenby開始嘗試通過建立數(shù)學(xué)模型了解如何最好地應(yīng)對問題。他的模型表明，很多腫瘤學(xué)家正在采取錯(cuò)誤的療法。特別是醫(yī)生會(huì)給患者開出個(gè)人可以容忍的最大劑量化療藥物，以此盡可能地殺死更多癌癥細(xì)胞。他們的希望是，通過這種方式在癌癥產(chǎn)生耐藥性之前剿滅它們。
然而，近年來的研究表明，在遇到相關(guān)療法之前，腫瘤就會(huì)潛伏在耐藥細(xì)胞內(nèi)。耐藥細(xì)胞的數(shù)量相對較少，因?yàn)槟退幮詴?huì)產(chǎn)生一定代價(jià)。然而，當(dāng)患者收到異常大量的化療藥物后，耐藥細(xì)胞會(huì)比易感細(xì)胞變得更加強(qiáng)大。Gatenby把藥物的耐藥性比作一把傘：“如果在下雨時(shí)，這把傘就非常有用；但如果不下雨，它就是負(fù)擔(dān)。”Gatenby認(rèn)為，通過審慎管理用藥劑量或是時(shí)間，就能夠利用易感細(xì)胞和耐藥細(xì)胞之前的天然競爭關(guān)系。
近來，他在患有兩種乳腺癌的小鼠模型上驗(yàn)證了這一想法。當(dāng)他和同事給小鼠提供標(biāo)準(zhǔn)的、大劑量的化療藥物紫杉醇后，治療一結(jié)束，腫瘤就迅速卷土重來。該團(tuán)隊(duì)還嘗試在腫瘤開始縮小時(shí)跳過使用藥物，但這同樣沒能起到好的作用。他們給第三組小鼠先是采用了常規(guī)的高劑量化療藥物，一旦小鼠的腫瘤開始縮小，研究人員就會(huì)逐漸減少劑量。這一策略產(chǎn)生了最好的生存率，最終5只老鼠中有3只完全擺脫了藥物。這一療法旨在調(diào)節(jié)腫瘤如何應(yīng)答以及在耐藥性和易感細(xì)胞之間達(dá)成平衡。“我認(rèn)為這是癌癥生物學(xué)領(lǐng)域最激動(dòng)人心的進(jìn)展之一，因?yàn)檫@是一件相對容易嘗試的事情。”亞利桑那州立大學(xué)生物學(xué)家、Gatenby的搭檔Carlo Maley說。
2015年5月，莫菲特癌癥中心發(fā)起了一項(xiàng)試點(diǎn)研究，以驗(yàn)證這種適應(yīng)性療法是否能夠幫助患有前列腺癌的患者。醫(yī)生將會(huì)監(jiān)測這些患者的前列腺特異抗原（PSA，疾病進(jìn)展標(biāo)記）的水平。屆時(shí)，他們將會(huì)管理標(biāo)準(zhǔn)療法，或是停止標(biāo)準(zhǔn)療法，具體決定尚待監(jiān)測結(jié)果。
一個(gè)協(xié)定
醫(yī)生已經(jīng)注意到其他起作用的革命性范式。今年1月，波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院胸腔腫瘤學(xué)家Jeffrey Engelman和同事對一名患有轉(zhuǎn)移性肺癌的52歲女性的病例進(jìn)行了詳細(xì)分析，相關(guān)成果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。這名女性的腫瘤存在遺傳重排，形成了錯(cuò)誤版本的ALK 蛋白，因此醫(yī)生首先給她開了克里唑蒂尼，這種藥物能夠抑制ALK的活性。患者產(chǎn)生了較高的反應(yīng)，但隨后卻復(fù)發(fā)了。第二輪的療法隨后也失敗了，因此醫(yī)生轉(zhuǎn)向了目前正在臨床驗(yàn)證階段的第三種療法。這種療法在一段時(shí)間里起到了作用，但是不到一年，這名女性肝功能出現(xiàn)衰竭，她不得不住院。隨后，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)第三輪治療引發(fā)了一種新突變，讓她的腫瘤又一次對克里唑蒂尼產(chǎn)生應(yīng)答。當(dāng)醫(yī)生對該藥物使用進(jìn)行管理后，她的肝臟恢復(fù)了，她很快康復(fù)，最后出院。
對于Engelman和他的同事來說，這名女性對克里唑蒂尼重新產(chǎn)生敏感性是一個(gè)意外的好消息。但是研究人員可以將癌癥朝著這個(gè)方向有意地引導(dǎo)。Gatenby 將這種策略稱為革命性的雙盲法，他對此的解釋是：想象設(shè)法通過引入捕食者如老鷹來控制老鼠的數(shù)量。這種捕食關(guān)系讓老鼠形成了隱蔽在灌木下的做法，因此人們可以找到蛇對付隱藏在灌木下的老鼠，而蛇則會(huì)讓老鼠演化出喜歡開闊空間的特征，從而讓它們再被老鷹抓住，Gatenby說。同樣的道理可能也適用于癌癥。利用一種療法讓癌癥對第二種療法變得脆弱，然后在兩種療法之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換。“這并不是打地鼠的游戲。”Gatenby說，“而是經(jīng)過仔細(xì)思考的、可以利用進(jìn)化學(xué)規(guī)律的方法。”
很難保證這其中任何一種策略會(huì)發(fā)揮作用。但是即便這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)失敗了，其研究結(jié)果也會(huì)幫助研究人員精練其理論，并可能解決一些未知的大問題。例如，腫瘤內(nèi)的基因分化細(xì)胞如何發(fā)生作用？它們所棲息的細(xì)胞環(huán)境起到什么樣的作用？哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)家Kornelia Polyak說，癌癥研究人員傾向于聚焦細(xì)胞內(nèi)的突變，而沒有考慮那些變異細(xì)胞如何影響周圍的細(xì)胞。“這是個(gè)很大程度上尚未探索的領(lǐng)域。”她說。
腫瘤細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)狀況非常復(fù)雜，但是Engelman并未泄氣。臨床分析將會(huì)幫助研究人員理解其中的復(fù)雜性。“這些發(fā)現(xiàn)將會(huì)讓我們?nèi)找娼咏絹碓酱蟮陌l(fā)現(xiàn)。”他說，“讓人沮喪的是不知道到底在發(fā)生什么。”
