慢性乙型肝炎（下簡稱“慢乙肝”）是由乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，全球每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌。中國約有9,300萬慢性HBV感染者，其中慢乙肝患者約2,000萬例。在我國肝硬化和肝癌患者中，由HBV感染引起的比例分別高達(dá)60%和80%以上。

2015年10月，中國肝炎防治基金會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)共同發(fā)布了中國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》（以下簡稱《指南》）。新版《指南》首次提出“臨床治愈”的概念，明確將慢乙肝患者獲得停藥后的持久應(yīng)答、HBV DNA檢測(cè)不到、HBsAg消失或抗-HBs陽轉(zhuǎn)、并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)基本正?；蛴休p微病變作為治療目標(biāo)，通過科學(xué)的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)幫助臨床醫(yī)生在慢乙肝診斷、抗病毒治療監(jiān)測(cè)、隨訪中做出合理決策。

近日，在重慶舉辦的“科學(xué)監(jiān)測(cè)與隨訪，為防治慢性乙肝護(hù)航”交流會(huì)上，中國工程院院士、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系莊輝教授，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院院長、重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所所長任紅教授，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科主任兼肝病中心主任王貴強(qiáng)教授圍繞新版《指南》，對(duì)慢乙肝防治的現(xiàn)狀與發(fā)展進(jìn)行了深入探討，并強(qiáng)調(diào)了科學(xué)的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)對(duì)于改善患者管理、實(shí)現(xiàn)臨床治愈的重要意義。

實(shí)現(xiàn)慢乙肝臨床治愈，重在檢測(cè)與監(jiān)測(cè)

乙肝臨床檢測(cè)主要包括生化指標(biāo)檢測(cè)和病毒學(xué)檢測(cè)。生化指標(biāo)包括轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和肝功能指標(biāo)（主要包括總蛋白、白蛋白、球蛋白等），主要反映肝細(xì)胞損傷、肝臟合成功能及代謝能力，其中ALT是反映免疫活化的間接指標(biāo)。病毒學(xué)檢測(cè)包括血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)和乙肝病毒基因（HBV DNA）檢測(cè)，血清學(xué)檢測(cè)即抗原和抗體檢測(cè)（乙肝五項(xiàng)），包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗體（抗-HBS）、e抗原（HBeAg）、e抗體（抗-HBe）、核心抗體（抗-HBc），是判斷HBV感染的基本依據(jù)；HBV DNA定量檢測(cè)主要用來檢測(cè)HBV在血液中的含量，從而了解病毒的傳染性強(qiáng)弱以及病情的嚴(yán)重程度，是HBV感染最直接、特異性強(qiáng)、靈敏性高的指標(biāo)。

新《指南》的一大亮點(diǎn)是第一次提出“臨床治愈”：對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求臨床治愈，即獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)下限）、HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs轉(zhuǎn)陽、ALT正常、肝臟組織學(xué)輕微或無病變。莊輝院士強(qiáng)調(diào)：“實(shí)現(xiàn)臨床治愈的關(guān)鍵是科學(xué)的檢測(cè)與監(jiān)測(cè)。通過治療前的基線檢測(cè)結(jié)果確定個(gè)體化診療方案（即基線特征指導(dǎo)治療）；在治療12周、24周進(jìn)行檢測(cè)，判斷患者應(yīng)答好壞從而調(diào)整治療方案（即應(yīng)答指導(dǎo)治療）；在療程結(jié)束后，通過檢測(cè)來判定是否達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)；而停藥后則需要每3個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行監(jiān)測(cè)，確定是否復(fù)發(fā)。通過檢測(cè)與監(jiān)測(cè)，使更多的患者能夠延緩和減少肝硬化、肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，部分患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。”

高靈敏HBV DNA定量檢測(cè)和HBsAg定量檢測(cè)，改善抗病毒治療的監(jiān)測(cè)與隨訪

目前，慢乙肝抗病毒治療分為注射干擾素（IFN-α）和口服核苷類似物（NAs）兩種：干擾素治療通過有限療程達(dá)到抗病毒和控制免疫的雙重效果，患者有較高的HBsAg清除率；核苷類似物治療通過服用藥物以抑制病毒，可以達(dá)到持久的病毒學(xué)應(yīng)答，但需要長期治療。

對(duì)于接受核苷類似物治療的患者，《指南》建議，HBeAg陽性患者總療程至少4年，在治療過程中，每3-6個(gè)月檢測(cè)一次血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA定量檢測(cè)直至治療結(jié)束。對(duì)于HBeAg陽性患者，當(dāng)HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后再鞏固治療至少3年仍保持不變的情況下可考慮停藥；而HBeAg陰性患者，建議達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測(cè)不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥。

“精準(zhǔn)有效的檢測(cè)結(jié)果對(duì)于慢乙肝治療過程中的療效判斷、停藥時(shí)機(jī)把握以及治療結(jié)束后的監(jiān)測(cè)和隨訪起到重要指導(dǎo)作用。”任紅教授指出，“在核苷酸類似藥物治療的幾個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，建議使用高靈敏度的HBV DNA定量檢測(cè)試劑。國產(chǎn)試劑最低檢測(cè)下限是1,000 IU/mL，而高靈敏度試劑最低檢測(cè)下限可以達(dá)到20 IU/mL。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，采用不同的試劑對(duì)治療效果、是否停藥、是否復(fù)發(fā)的判斷，可能做出不同的醫(yī)療決策，而患者的治療效果也會(huì)不同。慢乙肝抗病毒治療即使達(dá)到了滿意終點(diǎn)停藥，還是有一定的復(fù)發(fā)率，而依據(jù)1,000 IU/mL檢測(cè)下限所作的停藥決策，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更大。”

耐藥是核苷類似物長期治療慢乙肝所面臨的主要問題之一，應(yīng)定期對(duì)治療患者進(jìn)行HBV DNA定量檢測(cè)以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答和病毒學(xué)突破。王貴強(qiáng)教授介紹：“高靈敏HBV DNA定量檢測(cè)能夠早期發(fā)現(xiàn)耐藥，比普通檢測(cè)手法更早發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，幫助臨床醫(yī)師及時(shí)調(diào)整治療方案。早期發(fā)現(xiàn)耐藥并及時(shí)處理，可以預(yù)防耐藥，也可以把耐藥控制在可挽救的范圍之內(nèi)。”

對(duì)于接受干擾素治療的患者，理想的治療終點(diǎn)是獲得持久的免疫控制：停藥后獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。根據(jù)《指南》：干擾素治療的推薦療程為1年，對(duì)于HBeAg陽性患者，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL，建議改用核苷類似物治療；對(duì)于HBeAg陰性患者，若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降小于 2 Log10，建議改用核苷類似物治療。

王貴強(qiáng)教授介紹：“新《指南》的另一大亮點(diǎn)就是對(duì)干擾素治療強(qiáng)調(diào)了停藥的原則，干擾素治療畢竟費(fèi)用昂貴，治療的過程中間已經(jīng)達(dá)到停藥的標(biāo)準(zhǔn)，就不應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行治療。若患者沒有發(fā)生HBsAg下降，HBV DNA基線下降也不明顯，就應(yīng)該改用核苷類似物治療。期間， HBsAg定量檢測(cè)對(duì)于選擇干擾素治療以及治療過程中的監(jiān)測(cè)、預(yù)后、更換治療方案等的有重大價(jià)值。”

無論是采用哪一種治療方案，在慢乙肝患者治療結(jié)束后，仍需要進(jìn)行終身監(jiān)測(cè)與隨訪，其目的在于評(píng)估抗病毒治療的長期療效、監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展以及肝癌的發(fā)生?！吨改稀访鞔_提出，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1次肝功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA；之后每3個(gè)月檢測(cè)1次肝功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA，至少隨訪1 年，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。