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卵巢癌不是一種單一的疾病，包括至少5種組織學亞型，不同亞型的風險因素、細胞起源、分子組成、臨床特征和治療手段都有所不同。卵巢癌是全球性的問題，通常發(fā)現(xiàn)時已經處于晚期階段，并且沒有有效的篩查手段。
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卵巢癌不是一種單一的疾病，包括至少5種組織學亞型，不同亞型的風險因素、細胞起源、分子組成、臨床特征和治療手段都有所不同。卵巢癌是全球性的問題，通常發(fā)現(xiàn)時已經處于晚期階段，并且沒有有效的篩查手段。對于新診斷的病人，標準的治療手段包括腫瘤細胞滅減術和以鉑類藥物為基礎的化療。對于復發(fā)性癌癥患者，目前臨床使用的藥物有化療藥物、抗血管生成藥物和PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制劑，免疫治療藥物還處在臨床研究階段。隨著卵巢癌高風險因素相關基因（例如BRCA1和BRCA2）的發(fā)現(xiàn)，對于鑒定卵巢癌高風險人群和針對卵巢癌的個性化藥物開發(fā)有重要作用。
流行病學全球每年新診斷的卵巢癌患者有22.55萬人，每年因卵巢癌死亡的人數(shù)為14.02萬人。過去的10年時間里，卵巢癌的死亡率并沒有明顯的改善。卵巢癌患者的總體生存率為45.6%，但是這個數(shù)據與初始診斷的癌癥分期有很大關系，初始診斷為卵巢癌Ⅰ期的病人5年生存率為92.1%，初始診斷為Ⅲ期和Ⅳ期的病人5年生存率僅為25%。
基因突變
卵巢癌的發(fā)病風險與一系列的遺傳因素有關。BRCA1和BRCA2基因突變是目前研究較為透徹的與卵巢癌發(fā)病相關的基因突變，有17%的卵巢癌患者伴有BRCA1或者BRCA2突變。此外，BRCA突變也會增加其他癌癥的患病風險，例如乳腺癌（BRCA1和BRCA2）、胰腺癌（BRCA2）、前列腺癌（BRCA2）、黑色素瘤（BRCA2）和漿液性子宮內膜癌（BRCA1）等。卵巢上皮癌的多數(shù)亞型都與BRCA突變有關，但這種突變在高級別漿液性癌（HGSCs）中最常見，在粘液性癌中最罕見。目前，BRCA突變的卵巢癌患者的生存率相較BRCA野生型患者有所提高。另外，BRCA2突變型卵巢癌患者的總體生存率也高于BRCA1突變型，這可能是由于BRCA2突變增強了腫瘤細胞對鉑類化療藥物的敏感性。除了BRCA1和BRCA2，其他在DNA修復過程中的基因突變也會增加卵巢癌發(fā)病風險，包括Fanconi anaemia–BRCA通路中的基因，例如RAD51C、RAD51D、BRIP1、BARD1和PALB2。另外，CHEK2、MRE11A、RAD50、ATM和 TP53等其他在DNA修復過程中的基因突變也與卵巢癌發(fā)病相關。
合成致死
在介紹卵巢癌個性化藥物之前，先簡單介紹一下“合成致死”的概念。合成致死最早是Bridges在1922年在果蠅中觀察到的一種遺傳現(xiàn)象，之后在1946年由Dobzhansk對其命名。對于細胞中的兩個基因，其中任何一個單獨突變都不會導致細胞死亡，而兩者同時突變就會就會導致細胞死亡，這種現(xiàn)象就稱為合成致死。在合成致死現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)的早期，就有人提出利用這一理念來指導抗腫瘤，但直到阿斯利康成功將PARP抑制劑Olaparib推向市場，才真正將合成致死成功地運用在抗腫瘤藥物開發(fā)上。
聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）是一種單鏈DNA修復酶，其通過堿基切除修復( base excision repair，BER) 途徑對DNA復制過程出現(xiàn)的單鏈損傷( SSBs)進行堿基切除修復。BRCA基因（BRCA1、BRCA2）是雙鏈DNA損傷（DSBs）同源重組修復途徑(homologous recombination，HR)中的關鍵基因，BRCA1/2缺陷會使DSBs無法修復，從而增加細胞死亡的概率。由于PARP抑制與BRCA1/2缺陷在單獨存在時都不會引起細胞死亡，而二者同時存在就會致死，所以PARP 與BRCA是合成致死的關系（圖1）。PARP抑制劑Olaparib正是利用這一機制，對BRCA突變的卵巢癌發(fā)揮作用，成為治療BRCA突變卵巢癌患者的個性化藥物。
圖1：PARP抑制劑對BRCA1/2缺陷性細胞的選擇性合成致死作用（修改自Nat. Rev. Clin. Oncol., 2010, 7, 508-519）
已上市個性化藥物
Olaparib（Lynparza，圖2）的原研公司是英國生物技術公司KuDOS Pharmaceuticals，2005年阿斯利康將KuDOS公司收購后，由阿斯利康繼續(xù)開發(fā)這款藥物。Olaparib是首創(chuàng)的口服PARP抑制劑。在歐洲，Olaparib被批準用于對鉑類藥物敏感的復發(fā)性BRCA突變的高級別漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。在美國，Olaparib被批準用于BRCA突變（用FDA批準的檢測方法）的，且經過化療的晚期卵巢癌患者的治療。Olaparib的上市之路頗為坎坷，Ⅰ期臨床實驗表現(xiàn)積極，但Ⅱ期實驗結果遜色許多，以至于阿斯利康考慮有沒有必要進行Ⅲ期臨床實驗。加上2011年，Sanofi公司開發(fā)的一種聲稱是PAPR抑制劑的藥物iniparib（最后證實并非PARP抑制劑）針對三陰性乳腺癌的臨床Ⅲ期結果不盡人意。一時間，市場上對PARP抑制劑這類藥物的興趣已經明顯減弱了，阿斯利康也一度停止了對Olaparib的研發(fā)。直到英國倫敦大學癌癥研究所的腫瘤學家Jonathan Ledermann對實驗數(shù)據進行重新分析時，情況才發(fā)生了改變，公司將焦點放在了攜帶BRCA1或BRCA2突變的癌癥患者身上。2013年9月，阿斯利康啟動OlaparibⅢ期SOLO項目，旨在調查olaparib作為一種單藥療法，用于攜帶BRCA突變鉑敏感卵巢癌患者維持治療的疾病無進展生存期（PFS）利益。隨后在2014年3月，F(xiàn)DA授予Olaparib優(yōu)先審評資格，但2014年6月，F(xiàn)DA專家評審委員會以11:2的票數(shù)反對Olaparib上市，認為阿斯利康公司提供的關于Olaparib的研究數(shù)據無法證明其安全性，同時也未能表明該藥物對患者生存率的改善。之后阿斯利康又提供了更多的有力證據，才使Olaparib最終在2014年12月獲得FDA的批準，用于BRCA突變的晚期卵巢癌的3線治療。目前除了卵巢癌，Olaparib針對其他腫瘤適應癥的研發(fā)也在進行之中，Olaparib的研發(fā)歷程如圖3所示。
Olaparib作為首個PARP抑制劑上市之后，其他公司也加快了自家PARP抑制劑的研發(fā)進程。目前PARP抑制劑研發(fā)處于行業(yè)領先地位的公司主要有Abbvie、阿斯利康和Tesaro等，分別有14、10和6個在研適應癥（圖4）。處在臨床階段的PARP抑制劑主要如表1所示，其中包括已經處在預注冊階段的Rucaparib、在卵巢癌Ⅲ期臨床試驗中大獲成功的Niraparib、號稱“Best-in-Class”的Talazoparib、以及來自中國創(chuàng)新藥物研發(fā)公司百濟神州的BGB-290等。
圖4：PARP抑制劑在研適應癥數(shù)量排名前10 的公司（來源：Informa）
小結
近20年來，卵巢癌的5年生存率得到了明顯的提高，這主要得益于更加有效的手術方法和治療手段，但是卵巢癌的總體治愈率仍然只有大約30%。PARP抑制劑的興起給BRCA突變卵巢癌患者帶來希望，除了已經上市的Olaparib，Clovis公司的Rucaparib以及Tesaro公司的Niraparib等藥都已經處在研發(fā)后期，相信該類藥物相繼上市會給卵巢癌治療帶來突破。
參考資料
1. Informa 2016-09-09;2. Banerjee, S. et al. Making the best of PARP inhibitors in ovarian cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol .2010, 7, 508-519;
3. Ursula A. Matulonis et al. Ovarian cancer. Nature Reviews Disease Primer, 2016, 2, 1-22
