來自北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系、WHO遺傳病社區(qū)控制合作中心的黃尚志教授向與會者做了“產(chǎn)前診斷中心的現(xiàn)狀和未來發(fā)展”的報告。
產(chǎn)前診斷及產(chǎn)前診斷技術(shù)背景
產(chǎn)前診斷是指對胎兒進(jìn)行先天性缺陷和遺傳性疾病的診斷和篩查，可預(yù)防有嚴(yán)重遺傳性疾病或先天性缺陷胎兒出生的一項有效而可靠的措施，診斷項目包括遺傳咨詢、醫(yī)學(xué)影像、生化免疫、細(xì)胞遺傳和分子遺傳等。
產(chǎn)前診斷的發(fā)展前景看好
從細(xì)胞遺傳學(xué)、生化遺傳學(xué)時代到基因診斷與種植前診斷時代
在演講的開始，黃尚志教授就表示，中國的遺傳病產(chǎn)前診斷起步并不算晚、在過去30多年里具有創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，其中細(xì)胞遺傳學(xué)一直是獨領(lǐng)風(fēng)騷，其他譬如以分子遺傳學(xué)的產(chǎn)前診斷處于跌宕起伏的狀態(tài)，走到今天實屬不易。而在我國，目前產(chǎn)前診斷仍然發(fā)展不平衡、管理總是落后一步，因此在不斷看好產(chǎn)前診斷的前景之際，產(chǎn)前診斷應(yīng)該更上一層樓。
緊接著，黃教授向我們講述了產(chǎn)前診斷的發(fā)展史。
早在1962年，吳旻、凌麗華、詹寶光在國內(nèi)率先用羊水細(xì)胞染色質(zhì)檢測胎兒性別，為國內(nèi)第一例產(chǎn)前診斷；1973年，韓安國報告用自制吸管經(jīng)引道——宮頸盲吸法于妊娠7~8周采集胎兒絨毛，成功率80~90%，通過性染色質(zhì)檢查鑒定胎兒性別；1978年，孫念怙、周憲庭等首例細(xì)胞遺傳學(xué)產(chǎn)前診斷，獲得1978年全國科學(xué)大會三等獎和衛(wèi)生部科技成果一等獎；1979年李麓蕓在國內(nèi)最先以絨毛為材料進(jìn)行染色體病的產(chǎn)前診斷；1980年孫念怙應(yīng)用甲胎蛋白測定進(jìn)行胎兒神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前診斷，獲得衛(wèi)生部科技成果甲等獎；同年，李守柔等用羊水及母血清甲胎蛋白等生化指標(biāo)產(chǎn)前診斷無腦兒及脊柱裂；1984年，酶學(xué)方法進(jìn)行溶酶體貯積癥的產(chǎn)前診斷；1985年，韓安國、周憲庭、孫念怙因所發(fā)明的細(xì)胞遺傳學(xué)產(chǎn)前診斷而獲得國家科技進(jìn)步獎。
在上世紀(jì)80年代，以“基因診斷”為特征的產(chǎn)前診斷也初露頭角。
1984年，吳冠云等應(yīng)用絨毛進(jìn)行α—地中海貧血產(chǎn)前基因診斷，揭開了中國遺傳病產(chǎn)前基因診斷的序幕；1985年起，曾溢濤等應(yīng)用單體型分析進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷β—地中海貧血、苯丙酮尿癥、血友病B、DMAD的產(chǎn)前診斷；1990年，王濤羅等應(yīng)用PCR產(chǎn)物-ASO探針雜交產(chǎn)前診斷苯丙酮尿癥；1993年，卞美路、吳冠云等應(yīng)用PCR-RFLP連鎖分析進(jìn)行甲型血友病產(chǎn)前基因診斷；1993年，吳元清、孫念怙等應(yīng)用多重PCR檢測缺失、STR單體型連鎖分析DMD進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
除此之外，胚胎在“種植前診斷”（PGS）技術(shù)也在上世紀(jì)末本世紀(jì)初開始發(fā)展，1999年，莊廣倫等應(yīng)用FISH技術(shù)進(jìn)行種植前胚胎染色體非整倍體檢測，用FISH或巢式PCR進(jìn)行性別鑒定選擇性植入胚胎預(yù)防性連鎖疾病，或直接檢測基因突變預(yù)防地中海貧血；2012年，劉嘉茵等應(yīng)用單細(xì)胞微陣列比較基因組雜交技術(shù)進(jìn)行胚胎植入前遺傳學(xué)篩查。
無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術(shù)的早期嘗試
從胎兒細(xì)胞向胎兒DNA發(fā)展
無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術(shù)經(jīng)過了胎兒細(xì)胞向游離胎兒DNA的蓬勃發(fā)展。1991年，張思仲等最早嘗試孕婦外周血胎兒細(xì)胞的分離；1995年，張思仲等用密度梯度離心富集胎兒細(xì)胞，進(jìn)行SPY基因的PCR擴增。
隨后劉國仰蔡勝和等用磁珠法富集胎兒有核紅細(xì)胞，進(jìn)行苯丙酮尿癥的產(chǎn)前基因診斷測試；辜士揚等用分離獲得的胎兒細(xì)胞進(jìn)行FISH分析，龍桂芳等用胎兒有核進(jìn)行β地中海貧血產(chǎn)前診斷。
而后，劉國仰蔡勝和等又用玻璃乳液法提取孕婦外周血血漿中游離DNA，進(jìn)行胎兒DNA的分析。
李守柔等嘗試檢測孕婦尿中游離胎兒DNA進(jìn)行胎兒性別診斷，表明孕婦尿液中的確存在著游離胎兒DNA，但需進(jìn)一步提高其檢出陽性率。
目前產(chǎn)前篩查/診斷工作存在的問題
沒有一種診斷技術(shù)是100%的準(zhǔn)確率
由于宣傳力度和公眾意識不夠及部分醫(yī)務(wù)人員對產(chǎn)前診斷重視程度不夠等問題，產(chǎn)前診斷篩查覆蓋率仍然處于一個較低水平，一般產(chǎn)前診斷中心提供的服務(wù)有的是三項全能，包括細(xì)胞遺傳學(xué)、B超、分子遺傳學(xué)，而在一些偏遠(yuǎn)及不發(fā)達(dá)地區(qū)，則可能只有單一技術(shù)（染色體和B超）。同時，篩查高風(fēng)險孕婦接受診斷的比例較低，產(chǎn)前診斷機構(gòu)設(shè)置少，不少患者需要跨地區(qū)就診，非常不便，產(chǎn)前診斷業(yè)務(wù)超負(fù)荷，需提前很久預(yù)約、費用太高，超過部分家庭承受力、轉(zhuǎn)診機制不夠健全，不少病人未能及時轉(zhuǎn)診；對病人的追蹤隨訪困難，不知道哪些地方或機構(gòu)可以做一些產(chǎn)前分子基因診斷，也不知道哪些疾病可以進(jìn)行產(chǎn)前分子遺傳診斷；對于一般醫(yī)療機構(gòu)而言，他們認(rèn)為產(chǎn)前診斷的風(fēng)險太大，不少機構(gòu)不愿開展此項工作。
關(guān)于產(chǎn)前診斷的風(fēng)險問題，黃教授也提到，無論是采用哪一種產(chǎn)前診斷/篩查技術(shù)，其皆不具有100%的準(zhǔn)確率，從2007年到2009年的發(fā)生的因產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷發(fā)生糾紛的次數(shù)和概率來看，其平均發(fā)生的比例概率為1.84%，即每100件診斷案例中僅有不到2例的糾紛，且這一數(shù)字隨著產(chǎn)前診斷的覆蓋面的擴大，將會越來越低。
最后，黃教授也呼吁整個行業(yè)和社會需要增加宣傳力度，提高公眾意識、增加產(chǎn)前篩查機構(gòu)或采血點，提高篩查覆蓋率、增加各地產(chǎn)前診斷機構(gòu)的數(shù)量，避免病人異地就診、增加各地產(chǎn)前診斷機構(gòu)的業(yè)務(wù)量，避免預(yù)約時間太長，錯過穿刺時間、加強對產(chǎn)前診斷/篩查機構(gòu)的人員培訓(xùn)和質(zhì)量控制，嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)、降低費用，或促進(jìn)相關(guān)優(yōu)惠或免費措施的出臺、增加專門的遺傳咨詢，建議篩查高危孕婦要進(jìn)行產(chǎn)前診斷，加強轉(zhuǎn)診會診機制，加強追蹤隨訪，以客觀評價篩查/診斷的效果、出臺產(chǎn)前診斷/篩查的具體實施規(guī)范，保障醫(yī)務(wù)工作者的權(quán)益，較少醫(yī)療糾紛的發(fā)生。
在此，黃教授還特別表揚了蘇州市市立醫(yī)院的生殖遺傳中心，該中心的李紅主任鑒于產(chǎn)前診斷的高風(fēng)險性初試了為醫(yī)療人員購買從業(yè)保險業(yè)務(wù) ，并讓孕婦也參加了涵蓋產(chǎn)前診斷的妊娠保險，這使得服務(wù)對象的利益都能得到保證，醫(yī)院也不至于受到沉重的牽累。
政策看點：產(chǎn)前診斷的管理辦法 成敗關(guān)鍵在領(lǐng)導(dǎo)
2000年，杭州第二屆全國產(chǎn)前診斷學(xué)術(shù)交流會上。專家提議起草《產(chǎn)前診斷管理辦法》，并將建議上報給衛(wèi)生部婦幼司；
2001年，衛(wèi)生部委托上海第一醫(yī)學(xué)院進(jìn)行管理辦法的調(diào)研和起草，并在青島第三屆全國產(chǎn)前診斷學(xué)術(shù)交流會上征求專家意見；
2001年9月25日，進(jìn)行《制定產(chǎn)前診斷和遺傳病管理辦法》調(diào)研的第二輪Delphi專家咨詢，對應(yīng)開展的遺傳病病種進(jìn)行遴選。
2002年1月21日，《產(chǎn)前診斷和遺傳病診斷技術(shù)管理辦法》（討論稿第三稿）征求意見，其后經(jīng)過多次專家討論，文件逐漸成熟；
2002年12月13日，衛(wèi)生部（現(xiàn)改名“衛(wèi)計委”）發(fā)出部長令，公布《產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法》及相關(guān)配套文件。
至今，一直還沒有“產(chǎn)前基因診斷”小項類別，一直處于“托管”狀態(tài)。NGS（下一代測序）是無創(chuàng)產(chǎn)前診斷中一項非常先進(jìn)的技術(shù)，使得從染色體異常產(chǎn)前篩查困境中看到的希望。經(jīng)歷了2014年早春的那場雪——“無出生證”的NGS檢測技術(shù)也迎來了峰回路轉(zhuǎn)，促使了過去的“5年期待”提前結(jié)束。
2014年12月下旬，醫(yī)政醫(yī)管司公布的第一批高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點的單位，開展遺傳診斷、產(chǎn)前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷3個專業(yè)的試點工作。
2015年1月初，婦幼司公布了第一批開展高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷臨床應(yīng)用試點的產(chǎn)前診斷機構(gòu)的1085家名單及植入前胚胎遺傳學(xué)診斷臨床應(yīng)用試點名單13家。
產(chǎn)前診斷技術(shù)新的5年期待
第三方檢測進(jìn)入產(chǎn)前診斷領(lǐng)域勢不可擋
黃教授認(rèn)為，推動產(chǎn)前診斷旨在將“雜合子檢測+產(chǎn)前診斷”相結(jié)合，防患于未然，并以家系為線索進(jìn)行群體篩查和高發(fā)疾病單基因篩查，采用MMCA、一代測序、NGS等技術(shù)進(jìn)行“眾多病種、眾多基因”的一般人群篩查，采用NGS常見眼中遺傳病的多基因篩查，
對于能夠入選一般人群篩查的標(biāo)準(zhǔn)需滿足：常見、嚴(yán)重致死、致殘，無治療手段或治療費用昂貴，突變譜（中國人）特征明顯、不能報考易發(fā)生新生突變的基因（以免誤導(dǎo)）等特點。‘
在談到是否應(yīng)該對新生兒進(jìn)行基因篩查時，他認(rèn)為首次妊娠的產(chǎn)前診斷面臨的倫理學(xué)挑戰(zhàn)，醫(yī)療機構(gòu)在提供服務(wù)時必須要做到知情選擇，保護兒童與患者，對兒童的篩查最佳時機是在成年之后以避免給未成年人帶來傷害。
總而言之，就產(chǎn)前診斷目前機構(gòu)規(guī)模和結(jié)構(gòu)而言還仍然處于初級階段，產(chǎn)前診斷需要再上一層樓。超聲波、染色體、基因診斷的發(fā)展效率最高，難度也最大。產(chǎn)前診斷服務(wù)亟需從“不受管理，局部地區(qū)，個別單位開展“及時過渡到全面服務(wù)項目；由于NIPT與NIPD之間并沒有難以逾越的鴻溝，對于絕大多數(shù)進(jìn)入NIPT程序的病例而言，NIPT近乎同與NIPD，因此第三方檢測進(jìn)入產(chǎn)前診斷領(lǐng)域勢不可擋；NGS、NIPT、NIPD、IVF-PGS、孕婦外周血胎兒細(xì)胞獲取及單細(xì)胞擴增等越來越多的無創(chuàng)新技術(shù)將會在產(chǎn)前診斷中應(yīng)用，因此影響應(yīng)用發(fā)展的主要障礙不在技術(shù)，而在價格和風(fēng)險應(yīng)對。最后，由于產(chǎn)前診斷環(huán)節(jié)繁多，處處埋伏著差錯的機關(guān)、患者的高預(yù)期、社會認(rèn)識的偏差、低回報政策保障不足等原因，使得產(chǎn)前診斷是一件高風(fēng)險的事。國家在面臨該項業(yè)務(wù)的推廣時，也需要制定特別的政策，成立獨立的服務(wù)機構(gòu)，要有人問有人管，措施落實，不要“一管就死、一放就亂”。
關(guān)于中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會
中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會是經(jīng)衛(wèi)生部核準(zhǔn)，民政部批準(zhǔn)登記的全國專業(yè)性的社會團體，目前已有理事400余名，會員2萬余名。
除此之外，本次大會還邀請了眾多遺傳與婦產(chǎn)科領(lǐng)域的著名專家學(xué)者，對遺傳病診斷與出生缺陷預(yù)防中遇到的問題與對策開展了濃厚的學(xué)術(shù)交流。優(yōu)生、優(yōu)育、優(yōu)教是保護兒童的三個基本要素，優(yōu)生又是其中的基礎(chǔ)。產(chǎn)前診斷研究就是優(yōu)生中的一個重要方面。越來越多的產(chǎn)科大夫以醫(yī)生的職業(yè)敏感，闖入產(chǎn)前診斷這一領(lǐng)域，成為中國在這一學(xué)科領(lǐng)域里的開創(chuàng)者和踐行者。
