來自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性癌癥生長(zhǎng)及一些表觀遺傳改變與突變p53蛋白有關(guān)。在本周的《自然》（Nature）雜志上這一研究小組描述了他們的研究結(jié)果以及對(duì)于一些難治癌癥的意義。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是多倫多大學(xué)細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)、遺傳學(xué)和生物學(xué)系教授Shelley Berger，文章的第一作者是Berger實(shí)驗(yàn)室的Jiajun Zhu博士。
TP53是在所有人類癌癥中最常見的突變基因。它編碼了生成腫瘤抑制蛋白p53的指令，p53通常通過調(diào)控細(xì)胞分裂周期來抑制腫瘤。p53是通過阻止細(xì)胞過快或以一種失控的方式生長(zhǎng)與分裂來實(shí)現(xiàn)這一功能的。當(dāng)DNA受損時(shí)，p53會(huì)引發(fā)一系列的保護(hù)性反應(yīng)來修復(fù)細(xì)胞，或是在損傷太過嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞自殺。TP53基因突變可以破壞這種正常功能，使得帶有損傷DNA的細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)導(dǎo)致癌癥。
在大多數(shù)情況下，突變p53蛋白是由于一個(gè)核苷酸突變導(dǎo)致p53蛋白中發(fā)生單個(gè)氨基酸置換所引起。除喪失正常的p53腫瘤抑制功能，p53置換形式還獲得了以更侵襲性的方式促進(jìn)癌癥發(fā)展的功能。
為了更好了解突變p53“獲得性功能”(GOF)起作用的機(jī)制，賓夕法尼亞大學(xué)研究小組調(diào)查了來自患者腫瘤，發(fā)生了不同類型p53 GOF氨基酸置換的癌細(xì)胞系，看看這些突變p53形式實(shí)際上結(jié)合到了癌癥基因組的哪里。
Berger說：“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)突變p53結(jié)合并激活了一組包含一種表觀遺傳標(biāo)記，尤其是與組蛋白甲基化和組蛋白乙?；嚓P(guān)的基因。”特別是，GOF p53突變蛋白直接靶向了編碼一些關(guān)鍵表觀遺傳酶的基因，包括MLL1、MLL2和MOZ。
為了支持他們的觀察發(fā)現(xiàn)，該研究小組轉(zhuǎn)向了癌癥基因圖譜(TCGA)，TCGA是美國(guó)癌癥研究所一個(gè)公開的數(shù)據(jù)庫(kù)，其中存儲(chǔ)了多種患者腫瘤的遺傳特征。通過分析TCGA數(shù)據(jù)，他們證實(shí)相比于具有正常p53蛋白或沒有p53蛋白的腫瘤，在GOF p53腫瘤中表觀遺傳調(diào)控的MLL1、MLL2和MOZ基因表達(dá)上升。
基因表達(dá)受到染色質(zhì)上一些化學(xué)修飾（包括甲基化和乙?；┑恼{(diào)控。組蛋白上的某些化學(xué)基團(tuán)可使得DNA打開，另一些則可讓染色質(zhì)變緊。這些基團(tuán)改變了基因組某些區(qū)域中DNA的緊密度，轉(zhuǎn)而影響了哪些基因可以轉(zhuǎn)錄為RNA并最終生成蛋白質(zhì)——這是細(xì)胞增殖等許多過程中的第一步。
通常情況下，作為一種表觀遺傳酶，MLL1會(huì)將甲基放置在促進(jìn)轉(zhuǎn)錄或支持細(xì)胞生長(zhǎng)的某個(gè)區(qū)域的組蛋白上。例如，他們發(fā)現(xiàn)突變p53蛋白接入MLL1信號(hào)通路，導(dǎo)致了全基因組組蛋白甲基化改變，由此促成了失控性的細(xì)胞增殖。
改變的表觀遺傳信號(hào)通路與癌癥的各個(gè)方面有關(guān)聯(lián)，這或許是一種可用來解釋某些失控性細(xì)胞增殖的合理機(jī)制，其通過一些表觀遺傳相關(guān)的蛋白質(zhì)調(diào)控了全基因組轉(zhuǎn)錄程序。這一研究發(fā)現(xiàn)提供了首個(gè)證據(jù)，證實(shí)GOF突變p53直接調(diào)控了一些關(guān)鍵的表觀遺傳因子。
最為重要的是，研究小組發(fā)現(xiàn)通過敲低MLL1基因可顯著減少癌細(xì)胞增殖，與敲低GOF p53突變基因獲得的結(jié)果相同。
Berger說：“現(xiàn)在我們確定了特別是在p53腫瘤中遺傳抑制MLL1可以阻止細(xì)胞增殖，我們還測(cè)試了是否可以采用藥物來抑制MLL1。我們發(fā)現(xiàn)所有這些細(xì)胞系都極其敏感。”通過采用一些靶向MLL1活性的藥物，該研究小組發(fā)現(xiàn)它們對(duì)具有突變p53的細(xì)胞的生長(zhǎng)速率有相似的抑制效應(yīng)。
Berger說：“我們的研究揭示了具有功能獲得性p53突變的腫瘤其進(jìn)展的一種潛在表觀遺傳新機(jī)制。研究結(jié)果表明，這些類型的癌細(xì)胞依靠這些特異的改變旺盛生長(zhǎng)。當(dāng)敲低或是用藥物抑制這些調(diào)控因子時(shí)，具有功能獲得性p53的腫瘤細(xì)胞則不再能夠恣意地增殖。”
除了MLL1、MLL2和MOZ，這項(xiàng)研究還揭示突變p53靶向了其他一些編碼表觀遺傳調(diào)控因子的基因。由此，研究人員打算開發(fā)出一些組合表觀遺傳療法來治療GOF p53突變驅(qū)動(dòng)的癌癥。這些癌癥類型包括胰腺癌、乳腺癌、腦癌、食管癌、頭頸癌等——以晚期確診且難于治療為特征的所有癌癥。
