2月28日是國(guó)際罕見(jiàn)病日，去年隨著冰桶挑戰(zhàn)公益項(xiàng)目的風(fēng)靡全球，漸凍人進(jìn)入了社會(huì)大眾視野，其實(shí)漸凍人是種罕見(jiàn)疾病，罕見(jiàn)病種類有上萬(wàn)種。比較常見(jiàn)的有患白化病的“月亮寶寶”、脆骨病的“瓷娃娃”、粘多糖貯積癥的“粘寶寶”、遺傳性表皮松解性水皰癥的“泡泡龍”以及苯酮尿癥、進(jìn)行性肌萎縮癥等疾病。
在國(guó)際罕見(jiàn)病日當(dāng)天，我國(guó)著名家曾溢滔院士闡述了對(duì)罕見(jiàn)病的觀點(diǎn)。曾院士表示，罕見(jiàn)病的早期發(fā)現(xiàn)、診斷極為重要，約有80%的罕見(jiàn)病是由遺傳缺陷引起，約有50%的罕見(jiàn)病在出生時(shí)或者兒童期即可發(fā)病，病情常進(jìn)展迅速，死亡率很高，給患者家庭造成的痛苦巨大。而基因診斷是目前最有效的診斷技術(shù)，當(dāng)前，我國(guó)的基因診斷有了長(zhǎng)足的發(fā)展，結(jié)合后期個(gè)體化醫(yī)療，能大幅度提高罕見(jiàn)病患者的生活質(zhì)量。
近期，上海市兒童醫(yī)院獲得了國(guó)家遺傳病診斷高通量基因測(cè)序臨床應(yīng)用的試點(diǎn)單位資質(zhì)，以曾溢滔院士領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)，已完全可以開(kāi)展罕見(jiàn)病的基因診斷，去年一年就有經(jīng)過(guò)基因測(cè)序診斷出了380例70多種罕見(jiàn)病，為患者和親屬帶來(lái)了福音。
勇挑重?fù)?dān)，成功診斷我國(guó)第一例罕見(jiàn)病
曾溢滔院士是我國(guó)基因診斷研究的開(kāi)拓者之一,1978年成立了上海市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳研究室，不久,曾溢滔院士和他的夫人黃淑幀教授接待了一位患有嚴(yán)重貧血癥的民主也門(mén)共和國(guó)的女留學(xué)生,國(guó)內(nèi)很多醫(yī)院都未診斷出病因。這位留學(xué)生的親戚是當(dāng)時(shí)也門(mén)共和國(guó)的總理，如果查不出病因，就等也門(mén)共和國(guó)總理訪華時(shí)帶她去歐洲治療。面對(duì)這個(gè)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，曾溢滔夫婦通過(guò)自己動(dòng)手制作高壓電泳儀對(duì)病人的血樣進(jìn)行高壓電泳分析,以及血紅蛋白肽鏈“指紋圖譜”分析和氨基酸序列測(cè)定,終于在也門(mén)共和國(guó)總理到滬的前三天，成功地診斷出該留學(xué)生患的是一種異常血紅蛋白（HbS）復(fù)合一種罕見(jiàn)的地中海貧血病——δβ+地中海貧血病。這是我國(guó)首例完成的血紅蛋白化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，當(dāng)時(shí)在國(guó)內(nèi)引起了轟動(dòng)，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)診斷技術(shù)空白。隨即在20世紀(jì)80年代初開(kāi)展了遺傳病基因診斷的研究,短短幾年內(nèi),就建立了一整套基因診斷新技術(shù),率先在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了遺傳疾病的基因診斷和產(chǎn)前診斷。
挽救生命，開(kāi)拓基因診斷領(lǐng)域
曾溢滔在廣州市兒童醫(yī)院邂逅了一位接受輸血的臉色蒼白的患兒。孩子的父母告訴曾溢滔,他們的第一個(gè)孩子死了,第二個(gè)孩子又患上了同樣的血紅蛋白病,為了給孩子看病與輸血,已經(jīng)快要傾家蕩產(chǎn)了。曾溢滔聽(tīng)了內(nèi)心感到說(shuō)不出的悲傷。這個(gè)孩子患有一種在我國(guó)南方比較常見(jiàn)的血紅蛋白病。在世界范圍內(nèi),大約有一億多人攜帶有該病的致病基因。曾溢滔敏銳地意識(shí)到:在目前大多數(shù)遺傳疾病尚無(wú)根治方法的情況下,對(duì)患有嚴(yán)重遺傳疾病風(fēng)險(xiǎn)的胎兒進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷以杜絕患病胎兒的出生,可成為有效的優(yōu)生措施,使每個(gè)家庭都擁有健康的孩子。而基因診斷作為一種全新的診療技術(shù)必將對(duì)人類健康產(chǎn)生重大影響。曾溢滔隨即將科研的重心轉(zhuǎn)移到對(duì)常見(jiàn)的、危害嚴(yán)重的遺傳性疾病的產(chǎn)前基因診斷上。為此,他先后建立了DNA點(diǎn)雜交、限制酶酶譜分析、限制性酶切多態(tài)性連鎖分析、寡核苷酸探針雜交和多聚酶鏈反應(yīng)等基因診斷新技術(shù),并率先在國(guó)內(nèi)完成了地中海貧血、苯丙酮尿癥、血友病B、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良和亨廷頓舞蹈病等遺傳疾病的基因診斷和產(chǎn)前基因診斷。其中,苯丙酮尿癥和血友病B是國(guó)際上首次完成的產(chǎn)前基因診斷病例。當(dāng)一個(gè)個(gè)健康活潑的孩子在這些家庭中誕生時(shí),感激不盡的父母給醫(yī)學(xué)遺傳研究室寄來(lái)孩子的照片,感恩地為孩子取名為“謝上海”“向上海”。科學(xué)研究最大的樂(lè)趣莫過(guò)于研究工作得到社會(huì)的肯定并真正為病患者和家庭帶來(lái)福音。曾溢滔感到無(wú)比的欣慰。
挑戰(zhàn)創(chuàng)新，二代測(cè)序落戶兒童醫(yī)院
自2001年人類基因組計(jì)劃首次實(shí)現(xiàn)人類基因組的全測(cè)序以后，遺傳學(xué)（基因的研究）和基因組學(xué)（基因組的研究）均取得了巨大的進(jìn)展。在過(guò)去十年中，基因分析已經(jīng)從學(xué)術(shù)界一個(gè)專門(mén)的研究領(lǐng)域，逐步發(fā)展為推動(dòng)臨床診斷技術(shù)歷史性革新的關(guān)鍵力量和新一代個(gè)性化藥物研發(fā)的決速步驟?；驒z測(cè)的技術(shù)平臺(tái)經(jīng)歷了多個(gè)發(fā)展階段，從1990年的PCR和FISH，到2000年紅火起來(lái)的基因芯片和第一代測(cè)序技術(shù)，最終2007年進(jìn)入市場(chǎng)的二代測(cè)序技術(shù)(NGS)實(shí)現(xiàn)了基因檢測(cè)的商業(yè)化。
2014年國(guó)家衛(wèi)計(jì)委委托曾溢滔院士牽頭編寫(xiě)《遺傳病個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)指南》，同時(shí)上海市兒童醫(yī)院又獲得了遺傳病診斷高通量基因測(cè)序臨床應(yīng)用的試點(diǎn)單位資質(zhì)。醫(yī)院將運(yùn)用高通量測(cè)序技術(shù)開(kāi)展檢查的遺傳病基因檢測(cè)，為遺傳病的診斷提供診斷依據(jù)。1）染色體區(qū)段異常檢測(cè)。利用高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)染色體非整倍體及大于100Kb的微缺失、微重復(fù)?，F(xiàn)在市場(chǎng)上的無(wú)創(chuàng)唐篩，通常就是采用高通量測(cè)序技術(shù)。2）兒童遺傳疾病檢測(cè)。利用高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)和兒童遺傳疾病相關(guān)的基因點(diǎn)突變，小的插入缺失，部分外顯子的丟失或擴(kuò)增，表觀遺傳異常（如甲基化遺傳）等。在兒童醫(yī)院已有的70多種遺傳疾病檢測(cè)項(xiàng)目中，接近90%的項(xiàng)目可以通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)更新?lián)Q代。
未來(lái)趨勢(shì)，基因診斷到個(gè)體化醫(yī)療
曾院士表示，長(zhǎng)期以來(lái)，人們已經(jīng)習(xí)慣了針對(duì)同一種疾病按照相同的劑量服用同樣藥物的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。但科學(xué)的發(fā)展已經(jīng)使人們認(rèn)識(shí)到，患同一種疾病的不同病人，由于基因DNA序列的差異，其對(duì)藥物的反應(yīng)往往也存在著極大的個(gè)體差異，因此應(yīng)該根據(jù)不同病人的遺傳背景合理地使用不同的藥物和不同的用藥劑量，這就是所謂個(gè)體化治療。
個(gè)體化治療是指根據(jù)每個(gè)人的疾病基因組信息對(duì)已發(fā)生的疾病進(jìn)行治療。人體的DNA序列及其變異，反映了人類的進(jìn)化過(guò)程。研究不同人群和不同個(gè)體的DNA序列變異，有助于了解人類疾病的產(chǎn)生、發(fā)展以及對(duì)藥物治療的反應(yīng)。隨著生物信息學(xué)的介入，科學(xué)家可以進(jìn)行新藥的合理設(shè)計(jì)，加快新藥在前臨床期及臨床期的發(fā)展，并加強(qiáng)藥物使用的安全性和有效性。所以說(shuō)，人類基因組圖譜的完成不僅對(duì)我們了解人類生物學(xué)具有指導(dǎo)意義，而且為我們的醫(yī)學(xué)實(shí)踐提供了革命性的診斷和治療工具。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有疾?。ǔ鈧龋┒寂c基因相關(guān)，其中易感基因與疾病的發(fā)生關(guān)系密切。當(dāng)接觸某些不良因子或不良環(huán)境時(shí)，易感人群（攜帶疾病易感基因人群）的疾病發(fā)病率可顯著高于不攜帶疾病易感基因的人群，達(dá)到幾倍、甚至幾十倍。當(dāng)人們了解自身的基因情況，就能有針對(duì)性地改善外部環(huán)境如飲食結(jié)構(gòu)、工作環(huán)境、生活環(huán)境等，從而預(yù)防疾病發(fā)生，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。
