科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，改變被稱作為腫瘤抑制基因的p53基因家族成員，可導(dǎo)致p53缺陷或是完全缺失p53的腫瘤迅速消退。研究結(jié)果表明，影響相同基因-蛋白質(zhì)信號(hào)通路的一些現(xiàn)有糖尿病藥物有可能可以有效地治療癌癥。
來(lái)自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的這項(xiàng)研究證實(shí)，在體內(nèi)可以操控p63和p73基因來(lái)上調(diào)IAPP蛋白的水平。IAPP是對(duì)機(jī)體代謝葡萄糖的能力極為重要的一種蛋白。市場(chǎng)上已有的一些糖尿病藥物中就包含有IAPP。
這項(xiàng)發(fā)表在11月17日《自然》（Nature）雜志上的研究，是由德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的分子和細(xì)胞腫瘤學(xué)副教授Elsa R. Flores博士所領(lǐng)導(dǎo)。其將焦點(diǎn)放在了因獨(dú)特的遺傳組成，而能夠?qū)е履[瘤消退或刺激腫瘤生長(zhǎng)的p63和p73基因上。
Flores說(shuō)：“P53在大多數(shù)的人類癌癥中均發(fā)生了改變，在小鼠的體內(nèi)重激活p53可以抑制腫瘤。但事實(shí)證明在臨床上實(shí)施這一策略存在困難。我們檢測(cè)了一種替代方法：操控p53家族成員p63和p73。”
在這篇文章中，F(xiàn)lores描述了p63和p73的兩個(gè)“對(duì)立”版本：在腫瘤抑制方面它們之間背道而馳。一個(gè)版本，即p63和p73的TA(帶有反式激活結(jié)構(gòu)域)亞型在結(jié)構(gòu)和功能上均與p53相似，能夠抑制腫瘤。而另一個(gè)版本，即p63和p73的ΔN亞型（缺乏反式激活結(jié)構(gòu)域）實(shí)際上阻礙了p53的抑制腫瘤生長(zhǎng)的效應(yīng)。反式激活結(jié)構(gòu)域是存在于稱作為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)中的特殊區(qū)域，轉(zhuǎn)錄因子可進(jìn)一步影響下游的細(xì)胞反應(yīng)。
Flores說(shuō)：“p53家族在促進(jìn)腫瘤抑制的一些細(xì)胞過(guò)程中廣泛地互作。因此，治療p53改變的腫瘤必須清楚地理解癌癥中的這一相互作用。”
通過(guò)刪除缺乏反式激活結(jié)構(gòu)域的p63和p73版本，F(xiàn)lores的研究小組發(fā)現(xiàn)他們能夠在代謝上重編程細(xì)胞，由此阻止并逆轉(zhuǎn)p53缺陷腫瘤的癌癥進(jìn)展。這是通過(guò)提高IAPP的水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。IAPP是對(duì)于機(jī)體利用胰島素至關(guān)重要的一個(gè)基因。IAPP編碼了與胰島素共分泌的氨基酸鏈——胰淀素(Amylin)。Flores認(rèn)為要試圖開(kāi)發(fā)出針對(duì)p53缺陷腫瘤的新治療方法IAPP具有重要的意義。
Flores說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)IAPP與腫瘤消退有關(guān)，IAPP基因編碼的胰淀素終止了細(xì)胞代謝葡萄糖的能力，導(dǎo)致了程序性細(xì)胞死亡。普蘭林肽（Pramlintide）是一種合成的胰淀素，當(dāng)前用于治療1型和2型糖尿病。在p53缺陷的胸腺淋巴瘤中普蘭林肽引起了快速的腫瘤消退。”
Flores在p53刪除和突變的各種人類癌細(xì)胞系中測(cè)試了普蘭林肽，發(fā)現(xiàn)這種藥物能夠高度有效地抑制葡萄糖代謝，引起程序性細(xì)胞死亡。
Flores說(shuō)：“這代表了靶向p53缺陷和突變癌癥的一種新策略。”她和她的研究小組還鑒別了在p53缺陷和突變的腫瘤細(xì)胞上普蘭林肽誘導(dǎo)腫瘤消退必需的一些關(guān)鍵受體。這些受體為確定普蘭林肽將能否有效地治療p53刪除或突變癌癥患者，提供了一個(gè)潛在的預(yù)后標(biāo)記物。”
