專家觀點(diǎn)
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理性地看待有關(guān)臨床使用基因測序“叫停令”
時(shí)間：2014-03-18 11:21:43 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
在過去的幾十年中，在國家衛(wèi)計(jì)委及其前身的領(lǐng)導(dǎo)下，我國在臨床使用基因測序檢測領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，起到了對(duì)國民健康重要的促進(jìn)作用。我作為衛(wèi)計(jì)委的前身計(jì)生委主任特聘顧問，對(duì)衛(wèi)計(jì)委的事業(yè)一直充滿著感情和崇敬。
基因測序作為一門新興產(chǎn)業(yè)一般包括：臨床的基因檢測，健康業(yè)的基因指導(dǎo)，工農(nóng)業(yè)的基因運(yùn)用以及科研導(dǎo)向的研發(fā)工作。作為一門新興產(chǎn)業(yè)，發(fā)展趨勢極為迅猛，如火如荼；同時(shí)不適規(guī)范也時(shí)有發(fā)生。針對(duì)這一現(xiàn)象，2014年2月14日國家藥物和食品監(jiān)督管理局（CFDA）和衛(wèi)計(jì)委聯(lián)合出臺(tái)了“關(guān)于加強(qiáng)臨床使用基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知”（目前被社會(huì)簡稱為“叫停令”），然而，隨之而來是行業(yè)界和有關(guān)領(lǐng)域輿論嘩然，思想上出現(xiàn)了一定程度的“紊亂”。實(shí)際上，“叫停令”的本意非常好，其宗旨是規(guī)范市場。但從目前市場的強(qiáng)烈反彈來看，并不盡人意，一般認(rèn)為無外乎涉及到兩種可能性；一、內(nèi)容欠周全；二、解讀偏過激？為了把問題反映透徹，解決時(shí)有的放矢，筆者在此采取了匯編轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)(360zhyx.com, 微信公眾賬號(hào):zhuanhuayixue)中報(bào)道的在幾方面具有代表性的同仁，包括分子診斷專家韓健，遺傳學(xué)專家盧大儒，基因組學(xué)專家陳巍的觀點(diǎn)和“民間”的理解以及結(jié)合自己的部分思考的手法，在以下的章節(jié)中展開探討。這樣，有可能能使咱們理性地面對(duì)和解決這一幾乎無法回避的問題？（由于第7小節(jié)分析的非常精辟，因此在此原封不動(dòng)地引用盧大儒教授的原文段落。）
一、如何使“臨床使用基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理”處在合理區(qū)間？
1、 必要性和必須性
由于企業(yè)的自主市場行為會(huì)對(duì)臨床的應(yīng)用產(chǎn)生復(fù)雜的效應(yīng)，在缺乏監(jiān)管的情況下，各家公司發(fā)展良莠不齊，收費(fèi)、檢測標(biāo)準(zhǔn)及倫理標(biāo)準(zhǔn)等都有所差別，因此，國家SFDA和衛(wèi)計(jì)委出臺(tái)相關(guān)的管理規(guī)定是必要的和必須的，有利于這個(gè)行業(yè)的長期發(fā)展。
評(píng)：這些是值得大力支持和贊揚(yáng)的！
2、 打一場有準(zhǔn)備之戰(zhàn)會(huì)更主動(dòng)
然而，“叫停令”出臺(tái)后反倒“亂了方寸”，帶出了許多深層次的問題。出臺(tái)什么樣的管理規(guī)定特別是這樣牽一發(fā)而動(dòng)全身規(guī)定前是否需要先有非常認(rèn)真考慮和討論？出臺(tái)什么樣的文件，采取什么的方法進(jìn)行管理，是否應(yīng)該廣泛聽取方方面面的意見，至少要有一個(gè)討論稿讓社會(huì)進(jìn)行討論嗎？除了組織更多的專家討論之外，通過輿論吹風(fēng)引導(dǎo)，讓老百姓理解和認(rèn)可這個(gè)規(guī)范的整頓，然后逐步規(guī)范，人性化一些，給出一個(gè)時(shí)間表，而不是一下子簡單的叫停？
評(píng)：這些要求在原則上沒有什么不合理，或者不能歸結(jié)為太挑剔？
3、 及時(shí)的后續(xù)工作能更好地指導(dǎo)布局和避免硬傷
“叫停令”初衷是撥亂反正，但僅僅撥了亂而沒有反正跟上，會(huì)產(chǎn)生什么后果？后續(xù)措施跟上要幾個(gè)月還是幾年能否給個(gè)交代？拖欠所造成的機(jī)遇喪失或巨大的損失由誰來付？已有的所謂的試點(diǎn)單位為什么不在叫停前先把標(biāo)準(zhǔn)定出來？有著明顯的優(yōu)勢與先進(jìn)性的，目前市場上比較引人關(guān)注的利用二代測序進(jìn)行孕婦外周血唐氏綜合癥的產(chǎn)前篩查（這次相關(guān)爭議的引發(fā)點(diǎn)），只管收不管放似乎欠妥？等多久才能等到準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)？就在咱們還在“無休止”地討論的同時(shí)，成千上萬的孕婦正在煎熬，在焦急地等待著產(chǎn)前診斷的精確結(jié)果，因?yàn)閷?duì)一個(gè)孕婦而言可用于檢測期時(shí)間就那么幾個(gè)星期。然而，從“叫停令”頒發(fā)到今天已無果地過去了整整1個(gè)月？
評(píng)：在抓規(guī)范的同時(shí)也不忘了跟進(jìn)措施是否會(huì)更好？
4、 新條例應(yīng)盡量與以往條例協(xié)調(diào)
“叫停令”主要針對(duì)產(chǎn)前基因檢測在內(nèi)的基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)，包括較新的二代測序技術(shù)和極為成熟的一代測序技術(shù)。這可能可以用“城門失火，殃及池魚“來形容？第一代DNA測序技術(shù)（Sanger測序）已無法更成熟了，國際上已經(jīng)普遍應(yīng)用到臨床，我國也一直將基因測序作為基因診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，任何基因診斷的方法需要DNA測序來驗(yàn)證其真?zhèn)?，國家衛(wèi)計(jì)委批準(zhǔn)的臨床檢測項(xiàng)目中也可以查到不少遺傳病和傳染病的基因測序檢查，當(dāng)?shù)氐牡厥形飪r(jià)局均有明確的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。而且，如果基因檢測的金標(biāo)準(zhǔn)第一代測序需要叫停，那么其他的基因檢測產(chǎn)品是不是需要重新審批？因?yàn)檫@一叫停使得所有基因測序診斷產(chǎn)品和技術(shù)都被波及到了？
評(píng)：最好能做到不要“顧己忘彼”，用自己的左手打自己的右手，至少會(huì)給人留下不夠嚴(yán)肅的印象？
5、 同時(shí)考慮有效的補(bǔ)救措施會(huì)更好
雖然這個(gè)“叫停令”的本意是好的，但如果被質(zhì)疑處太多，就很難正常運(yùn)轉(zhuǎn)？當(dāng)年由于PCR技術(shù)被濫用，擴(kuò)增產(chǎn)物污染普遍，使得在90代初叫停PCR起到一定的積極控制作用，但同時(shí)誤掉了對(duì)大量肝炎患者的及時(shí)診斷？并且，使得許多在生物技術(shù)行業(yè)創(chuàng)業(yè)的公司失去了進(jìn)入國際市場的最好時(shí)機(jī)？當(dāng)初叫停PCR和今天叫停基因測序給中國生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)帶來的負(fù)面影響應(yīng)有充分估計(jì)？人們希望兩部委能網(wǎng)開一面，讓新技術(shù)，新產(chǎn)品有更多的機(jī)會(huì)進(jìn)入臨床實(shí)踐。衛(wèi)計(jì)委聲稱有“快速通道”，可是，無論是非典，還是禽流感，都證明那個(gè)“快速通道”實(shí)際上操作起來很難，人為因素太多。
評(píng)：咱們?cè)谶@次行動(dòng)中是否能盡量避免不夠成熟的表現(xiàn)？
6、 追究外在的同時(shí)更應(yīng)在內(nèi)在上下功夫
從內(nèi)容上看，該“叫停令”主要是對(duì)基因測序的形式進(jìn)行管理，包括基因測序的儀器，試劑，分析軟件等。這些實(shí)際上只是形式，是產(chǎn)品的外在，基因檢測的核心不是基因檢測方法而是基因本身，對(duì)什么基因進(jìn)行測序，測序的科學(xué)意義和臨床價(jià)值是什么，什么樣的基因可以進(jìn)行檢測，能夠?qū)膊∑鸬斤L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)防、診斷和治療的指導(dǎo)作用？這些問題，在“叫停令“中沒有任何涉及，也就是說，對(duì)于產(chǎn)品的管理只是在包裝上提要求，而不是對(duì)內(nèi)容進(jìn)行要求，至少不夠重視。叫停的核心應(yīng)該主要不是說方法不科學(xué)，而更應(yīng)該是一些公司的做法令人擔(dān)憂，存在風(fēng)險(xiǎn)？
評(píng)：咱們真應(yīng)該體現(xiàn)這是由職業(yè)部門干出的既專業(yè)又內(nèi)行的事？
7、 按照常規(guī)，規(guī)范別人與規(guī)范自己起碼應(yīng)該同時(shí)發(fā)生
“叫停令”中也提到了“國家衛(wèi)生計(jì)生委負(fù)責(zé)基因測序技術(shù)的臨床應(yīng)用管理。國家衛(wèi)生計(jì)生委確定的基因測序臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位，可以按照醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理的相關(guān)規(guī)定試用基因測序產(chǎn)品，并做好相應(yīng)技術(shù)的驗(yàn)證與評(píng)價(jià)”，這部分說明叫停令之后是要有試點(diǎn)單位進(jìn)行基因測序產(chǎn)品的驗(yàn)證與評(píng)價(jià)的，我們很是關(guān)心如何確立試點(diǎn)單位，試點(diǎn)單位又將對(duì)哪些基因測序產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證與評(píng)價(jià)？如何進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)？只局限在基因測序的方法嗎（儀器，試劑等），對(duì)于人類眾多疾病的各種基因檢測內(nèi)容（不是方法手段）的科學(xué)性驗(yàn)證需要多少家單位進(jìn)行？
據(jù)說，衛(wèi)計(jì)委已經(jīng)確定幾家試點(diǎn)單位，不知道這些代表性試點(diǎn)單位是如何選出來的？如果試點(diǎn)單位在業(yè)內(nèi)并不具有代表性，又與衛(wèi)計(jì)委領(lǐng)導(dǎo)有千絲萬縷聯(lián)系就不好了。一位長期從事醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究，從事遺傳病的基因檢測和DNA測序研究的前輩說醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家在其中介入很少，希望公開這些臨床試點(diǎn)單位的名稱和入選的理由，我們期待中國遺傳學(xué)會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)的專家能夠積極建言獻(xiàn)策，不要沉默。
評(píng)：這應(yīng)該屬于一些最基本和客觀的問題？
二、基因測序產(chǎn)業(yè)的發(fā)展是否受到約束
“叫停令”所帶來的影響可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些，它很有可能直接或間接地阻礙了一個(gè)產(chǎn)業(yè)或一個(gè)事業(yè)的發(fā)展，因?yàn)橛性S許多多項(xiàng)目都介于臨床和非臨床之間，都需要測序，是否在沒能界定清楚前都應(yīng)先叫停？所帶來的損失又應(yīng)該由誰來承擔(dān)？例如：
8、 怎樣盡量避免新興產(chǎn)業(yè)在我國遭受挫折
人類基因組計(jì)劃的真正作用是顛覆世界，改變?nèi)祟?，帶給人們的是一個(gè)勢不可擋的新興的巨型產(chǎn)業(yè)。（花費(fèi)30億美元，耗時(shí)13年于2003年完成的人類基因組計(jì)劃經(jīng)過10年的結(jié)果，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，到目前為止已為人類產(chǎn)生7000億美元的回報(bào)，這一勢頭仍在放大。）我國在這一領(lǐng)域離世界的領(lǐng)跑線并不遠(yuǎn)，甚至齊平，如果真是由于咱們一個(gè)不夠成熟政策使我國痛失良機(jī)，豈不成了歷史的罪人？
評(píng)：這類新興工作的核心是“測序”。
9、 怎樣面對(duì)我國重中之重的“出生缺陷”問題
《中國出生缺陷防治報(bào)告（2012）》指出，我國出生缺陷發(fā)生率為5.6%，每年新增出生缺陷患兒89.6萬，其中結(jié)構(gòu)畸形25萬，形勢嚴(yán)峻。這些實(shí)際僅是來自剛出生時(shí)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，如果把后發(fā)的也進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，出生缺陷人數(shù)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于此數(shù)。這一由衛(wèi)計(jì)委運(yùn)籌的工作，牽涉到以解決千家萬戶的切身痛苦（苦難的是家庭，損失的是國家!），這是絕對(duì)耽擱不起的？
評(píng)：出生缺陷的核心也無法脫離“測序”。
10、怎樣加速配合國務(wù)院的新政策的執(zhí)行
一個(gè)不適的新政策有時(shí)會(huì)使看上去貌似無關(guān)另一件事受到重創(chuàng)。譬如，“叫停令”正好與《國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)健康服務(wù)業(yè)發(fā)展的若干意見》（國發(fā)〔2013〕40號(hào)）的核心內(nèi)容也有沖突，即：到2020年，基本建立覆蓋全生命周期、內(nèi)涵豐富、結(jié)構(gòu)合理的健康服務(wù)業(yè)體系，打造一批知名品牌和良性循環(huán)的健康服務(wù)產(chǎn)業(yè)集群，并形成一定的國際競爭力，基本滿足廣大人民群眾的健康服務(wù)需求。健康服務(wù)業(yè)總規(guī)模達(dá)到8萬億元以上，成為推動(dòng)經(jīng)濟(jì)社會(huì)持續(xù)發(fā)展的重要力量。
評(píng)：在此事業(yè)中扮演著中堅(jiān)力量又是“測序”。
三、迫切需要直視的部分可能出路
以下兩章節(jié)反映了與兩部委相對(duì)相關(guān)的基因檢測出路，或許值得深思？
11、能否找到更合理措施
針對(duì)基因測序診斷產(chǎn)品（包括基因測序儀及相關(guān)診斷試劑和軟件），目前仍按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)的規(guī)定申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)；這個(gè)或許是一個(gè)最為簡單和機(jī)械的管理辦法，注重形式不重內(nèi)容的管理辦法，沒有考慮到基因組醫(yī)學(xué)和基因測序發(fā)展的特征和現(xiàn)狀。
從在此領(lǐng)域領(lǐng)先的美國的經(jīng)驗(yàn)看，除了FDA認(rèn)證之外，更側(cè)重一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案（Clinical LaboratoryImprovement Amendments，CLIA）標(biāo)準(zhǔn)，目前有近25萬個(gè)CLIA實(shí)驗(yàn)室由另外一個(gè)政府機(jī)構(gòu)CMS (The Centers for Medicare &Medicaid Services) 管理。其中，F(xiàn)DA管公司生產(chǎn)出來的產(chǎn)品，而CMS則管實(shí)驗(yàn)室服務(wù)。只要對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)室的人員執(zhí)照齊全，通過了政府認(rèn)證的嚴(yán)格質(zhì)量管理，就可以對(duì)外提供自己驗(yàn)證過的收費(fèi)臨床服務(wù)。猶如政府管理餐廳衛(wèi)生，碗、筷干凈度消毒狀況，桌子清潔，廚房沒有老鼠等；但不管做出來的菜味道，更不管菜品是否賣得出去？
這樣做的好處就是：在巨大的醫(yī)療需求和日新月異的新技術(shù)面前，所有的CLIA可以跟據(jù)市場需求，快速地開發(fā)出各種新的診斷應(yīng)用。政府不必對(duì)應(yīng)接不暇的每個(gè)新應(yīng)用做出回應(yīng)，而病人可以根據(jù)自己的需要，即時(shí)得到新的診斷服務(wù)。
評(píng)：目前來看，CLIA標(biāo)準(zhǔn)是現(xiàn)方法中最合理的一種？
12、 充分認(rèn)識(shí)遺傳咨詢的主導(dǎo)作用
基因測序在內(nèi)的基因檢測結(jié)果解讀需要專業(yè)的人士在計(jì)算機(jī)的幫助下完成。然而，所需的遺傳咨詢門診在我國僅局限在婦產(chǎn)科輔助生殖等部門，在其他的科室中，遺傳咨詢還很少見。未來的醫(yī)生都應(yīng)該具有一定的遺傳和基因檢測的知識(shí)，遺傳咨詢師的培訓(xùn)和教育是國家重要的環(huán)節(jié)，沒有正確的解讀和咨詢，就不可能將基因檢測真正造福人類。
希望遺傳咨詢師能夠從基因檢測開始得到良好的發(fā)展，遺傳咨詢師也不只是臨床醫(yī)生的專利，應(yīng)該向社會(huì)化推廣，走向社會(huì)，讓他們能夠?yàn)樯鐣?huì)化的基因檢測進(jìn)行正確的解讀。與此相配合，我國急需建立“臨床遺傳學(xué)”學(xué)科。
評(píng)：此事如果不從現(xiàn)在抓起，今后一定會(huì)吃大虧？
由于大家對(duì)“叫停令”的理解不一（管理部門本身也會(huì)有不同的理解），相當(dāng)一部分人感到基因檢測的嚴(yán)冬正在降臨中國，并擔(dān)心可能會(huì)帶給整個(gè)基因測序產(chǎn)業(yè)的重創(chuàng)，更多擔(dān)憂是政府“閑不住的手”會(huì)做起胡子眉毛一把抓的事？然而，只要大家都耐心一些，從源頭找問題，就會(huì)發(fā)現(xiàn)基因序列本身猶如血型、血糖、血脂、體重等一樣，屬于每個(gè)個(gè)體的“私有財(cái)產(chǎn)”，自己有著天經(jīng)地義的知情權(quán)，至于用哪一套技術(shù)得到這一測序產(chǎn)品是自己決定的事；當(dāng)在涉及到臨床相關(guān)檢測時(shí)，這時(shí)應(yīng)上升至具有權(quán)威性的國家標(biāo)準(zhǔn)層面加以管理？咱們盡管面對(duì)著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，但相信兩部委的辨別能力，在這次良機(jī)中，通過以上剖析和一些真正懂專業(yè)人士的介入，再經(jīng)過更深入研討，努力出臺(tái)一些指導(dǎo)性或補(bǔ)充性政策法規(guī)對(duì)社會(huì)化的基因測序檢測進(jìn)行梳理、整頓和規(guī)范，一定會(huì)得到廣泛歡迎。
至此，我作為中國遺傳學(xué)會(huì)副理事長，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)前任主任委員以及衛(wèi)計(jì)委前身的主任特聘顧問，國內(nèi)唯一的該領(lǐng)域行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)書籍《常見出生缺陷產(chǎn)前診斷的行業(yè)規(guī)范與指南》的主編，有責(zé)任和有義務(wù)在這一特殊歷史時(shí)刻，從民間、專家和官員顧問的角度，盡可能站在國家層面，看準(zhǔn)和擺出目前的核心問題，與各相關(guān)人士一道為我國的基因測序檢測找出一條切實(shí)可行的路，以期合理和高效地推動(dòng)我國人口健康事業(yè)的發(fā)展。
