呼吁兩會代表提案：借鑒美國CLIA認證制度 讓基因測序合法化
時間：2014-03-03 09:39:45 來源：轉化醫(yī)學網 點擊：
轉化醫(yī)學網(360zhyx.com)獨家評論：
推動類似CLIA這樣的認證，實在是一件利國利民的事情，不但可以推動醫(yī)療科技創(chuàng)新，還能讓老百姓快速享受高科技代理的好處，實現“科技，讓生活更美好”的理念。中國專家都在提轉化醫(yī)學，解決基礎研究和臨床應用低效率甚至脫節(jié)的問題，實際上現在的監(jiān)管方式不但不能促進，反而是個巨大的阻礙，CLIA認證應該說就是去除這種阻礙的措施之一，是一件實實在在的大好事，誰能夠推動這個變革，誰就應該被載入史冊，對我國醫(yī)療的健康發(fā)展必將具有革命性的、里程碑式的意義！希望兩會代表能對此進行提案
一、著名分子診斷專家韓健博士觀點：
有關高通量測序產前診斷，我已經討論過不少（參考下面的相關博文）?？墒菍πl(wèi)計委的突然叫停，還是有些感受值得和大家分享。
首先，我認為叫停是對的。既然國家有相關法律，就要按照法律程序辦：公司應該按照程序報批產品。看上去這是一個很突然的決定，其實也是必然。衛(wèi)計委也是無奈，他們多次交涉相關公司，兩三年來一直被頂著。如果不管，一旦出事，責任就首先在國家機構。
叫停不是說方法不科學，叫停是說一些公司的做法令人擔憂，存在風險。按照衛(wèi)計委的解釋，高通量測序的儀器，試劑，軟件，都沒有經過臨床驗證，所以叫停。
下圖是我以前介紹過的美國Sequenom公司技術總監(jiān)演講的一個幻燈片：
有關技術問題，我建議大家去讀讀無創(chuàng)產前診斷技術的開拓者，香港中文大學的Dennis Lo的有關綜述。據他介紹，如果母血中胎兒DNA占游離DNA總數的10%，那么，多一條21號染色體所帶來的“多余”信號僅僅是胎兒DNA的5%。這么小幅度的增加需要非常精確的定量方法才能檢測到。美國最先做無創(chuàng)產前診斷的公司，也是和Dennis合作的公司，Sequenom, 有獨特的定量方法，通過檢測甲基化DNA在母血中的比列來矯正實驗誤差。
國內公司是如何定量的？更讓我擔心的是，因為競爭激烈，國內公司提供無創(chuàng)產前診斷的費用都遠遠低于國外的價格。因為Illumina公司提供的試劑價格是一定的，所以利潤空間有限。能把價格降低得這么低，就需要把許多病人標本合并起來一起測序（pooling), 一次測序混合的標本越多，平均價格就越便宜?？墒牵旌系迷蕉?，檢測那5%DNA增幅的敏感性也就越低，假陰性的幾率就越大。所以，在技術上，國內和國外比已經走樣了，也就更需要通過嚴格的臨床驗證來證明這是切實可行的。
衛(wèi)計委的這個叫停通知，讓我們聯想到九十年代初叫停PCR的有關規(guī)定。當時叫停PCR診斷也是因為該技術被濫用，擴增產物污染普遍，假陽性結果到處可見，衛(wèi)生部不得不叫停整頓。
可是，是否有人想過，當初叫停PCR和今天叫?；驕y序給中國生物醫(yī)療產業(yè)帶來了什么負面影響？當初叫停PCR是否因為沒有及時診斷增加了社會肝炎患者的總數？叫停PCR是否使得許多在生物技術行業(yè)創(chuàng)業(yè)的公司失去了進入國際市場的機會？
所以，雖然我贊成衛(wèi)計委有關叫停的規(guī)定，但是我更希望衛(wèi)計委能網開一面，讓新技術，新產品有更多的機會進入臨床實踐。衛(wèi)計委聲稱有“快速通道”，可是，無論是非典，還是禽流感，都證明那個“快速通道”實際上操作起來很難，人為因素太多，不夠透明。
一個現成的機制就是美國行之有效的CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments)。 CLIA不歸FDA管，而是另外一個政府機構CMS(The Centers for Medicare & Medicaid Services)管，負責管理近二十五萬個實驗室。FDA管公司生產出來的產品，而CMS則管實驗室服務。只要是有CLIA執(zhí)照的實驗室，他們自己研發(fā)的制劑，技術等也可以合法進入臨床，合理收費。
不過，最近FDA也多次聲稱要介入管理CLIA實驗室，因為以前沒有快遞業(yè)務，實驗室服務范圍有限，所以風險有限。一旦出事，影響不大?？墒乾F在有了快遞業(yè)務，一個實驗室的服務對象可以覆蓋全國，所以相應的風險也增加了，和公司的產品不相上下。
可是，如果沒有CLIA實驗室機制，新技術只有通過了FDA才能進入臨床，那很可能美國也不會成為醫(yī)療診斷行業(yè)的創(chuàng)新領導者。美國有四個提供無創(chuàng)產前診斷的公司，沒有一個是FDA批準的，都是CLIA。
中國應該借鑒美國CLIA機制，叫停產品，啟動服務。這樣即能控制風險，也能加速新技術的臨床應用。開放類似CLIA的實驗室管理機制，會吸引大量社會資金，提高醫(yī)療質量和效率。但愿兩會期間有代表提出相關議案。(轉化醫(yī)學網360zhyx.com)
二、復旦大學著名遺傳學家盧大儒教授觀點：
2014年2月14日國家藥物和食品監(jiān)督管理局（SFDA）和衛(wèi)計委聯合出臺了“關于加強臨床使用基因測序相關產品和技術管理的通知”，我將這個通知稱為叫停令，叫停令出臺引起了全國相關行業(yè)、企業(yè)和研究單位的一片混亂，大家的理解不一致，普遍感到基因檢測的嚴冬來臨，更多的擔心整個產業(yè)受到嚴重影響，不少人士對其中的通知解讀不一，我從個人角度談談對這個叫停令的看法。
自從上世紀80年代基因檢測遺傳病研究開始以來，基因檢測疾病取得了長足的發(fā)展，特別是人類基因組計劃完成之后，基因組醫(yī)學的迅猛發(fā)展，一批人類疾病相關的基因被揭示而后迅速用于了疾病的風險評估、預防、診斷和治療，對人類的健康起到了不可替代的作用。近年來，隨著深度測序技術的發(fā)展和應用，更多的遺傳病和惡性腫瘤的基因診斷得到了迅速的推廣和應用。因此，國家SFDA和衛(wèi)計委應該首先為這樣的局面叫好，大唱贊歌，這種局面是廣大科學家和醫(yī)學工作者以及企業(yè)人士辛勤努力的結果，是基因組醫(yī)學蓬勃發(fā)展的成果，是人類自然科學和社會發(fā)展的必然趨勢，我們應該珍惜這個來之不易的大好局面。
從基因檢測的大環(huán)境以及SFDA和衛(wèi)計委的職責而言，對包括基因測序在內的中國基因檢測臨床應用進行管理和規(guī)范，出臺一些加強管理的政策，是可以理解的。 目前，中國，甚至世界范圍內基因檢測應用臨床確實有一些亂象，有些地方甚至很是混亂，企業(yè)的自主市場行為會對臨床的應用產生復雜的效應，在缺乏監(jiān)管的情況下，各家公司發(fā)展良莠不齊，收費、檢測標準都有所差別。從長期來看，國家SFDA和衛(wèi)計委出臺相關的管理規(guī)定是必須的，有利于這個行業(yè)的長期發(fā)展， 但是出臺什么樣的管理規(guī)定就需要好好的考慮和討論了。
無論如何，國家層面的管理規(guī)定其目的應該是推動基因組醫(yī)學臨床轉化，更好的為患者造福，促進基因檢測行業(yè)的發(fā)展，出臺什么樣的文件，采取什么的方法進行管理，應該廣泛聽取方方面面的意見，至少要有一個討論稿讓社會進行討論，除了組織更多的專家討論之外，通過輿論吹風引導，讓老百姓理解和認可這個規(guī)范的整頓，然后逐步規(guī)范，人性化一些，給出一個時間表，而不是一下子簡單的叫停，這樣除了顯示SFDA和衛(wèi)計委的威風還有什么呢？
從內容上看，該叫停令主要是對基因測序的形式進行管理，包括基因測序的儀器，試劑，分析軟件等，這些實際上只是形式，是產品的外在，基因檢測的核心不是基因檢測方法而是基因本身，對什么基因進行測序，測序的科學意義和臨床價值是什么，什么樣的基因可以進行檢測，能夠對疾病起到風險評估、預防、診斷和治療的指導作用？ 這些問題，在叫停令中沒有任何涉及，也就是說，對于產品的管理只是在包裝上提要求，而不是對內容進行要求，至少不夠重視，有舍本逐末，丟西瓜而撿芝麻之嫌；
我們知道，雖然有不少研究發(fā)現了基因與疾病的作用，疾病的復雜性決定了基因的復雜性，在不同類型的疾病中，基因的作用不一樣，單基因遺傳病中單一的基因發(fā)揮的作用比較大，一旦研究確定，用于臨床的檢測比較容易一些，包括腫瘤在內的復雜多基因病的基因研究就比較復雜，因此，不能簡單的根據一些文獻就直接將基因檢測用于臨床，這個需要深入的研究和不同單位的相互驗證，需要申請評審，每個基因檢測的臨床價值和意義需要專業(yè)的科學家進行評審，國際上有一些機構將基因檢測的臨床應用根據其科學性和成熟度不同分為ABCD四類，其中A類是科學上明確的，具有重要的科學指導意義的，B類次之，D類就沒有臨床應用價值，這里我就不舉例說明了。當然，這些評估具有種族特異性，不能隨便照搬，需要國家SFDA和衛(wèi)計委組織專家進行中國人群中這些疾病的基因檢測的科學性進行論證。在這一點上，雖然在申報的材料中一般要求提供其科學性的依據，但往往不是重點，或者說評審專家也難以一時辨別，重點反而集中在如何進行基因檢測的方法-“醫(yī)療器械”方面去了，從這次叫停令中也可以看出端倪。
國家科技部和衛(wèi)計委等部門需要對于基因組醫(yī)學成果的臨床轉化進行整體規(guī)劃，總體布局，并給予更多的項目投入，也鼓勵民間機構對這類研究給予更多的支持，鼓勵轉化醫(yī)學研究者踴躍申請。
從管理要求來看，叫停令依然是按照過去的管理要求，按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》等規(guī)定，基因測序診斷產品（包括基因測序儀及相關診斷試劑和軟件），應作為醫(yī)療器械管理，并應按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及相關產品注冊的規(guī)定申請產品注冊；這個或許是一個最為簡單和機械的管理辦法，注重形式不重內容的管理辦法，沒有考慮到基因組醫(yī)學和基因測序發(fā)展的特征和現狀，應該根據基因組醫(yī)學和基因測序發(fā)展的特點來量身定制作一個好的管理模式。美國除了FDA對基因檢測儀器和相關試劑進入臨床進行審批，如對DNA測序儀，定量PCR儀等，沒有獲得批準的儀器不得進入醫(yī)院檢測。在FDA認證之外，美國還有一項臨床實驗室改進修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments）標準，只要對應實驗室的人員執(zhí)照齊全，而且通過了政府認證的嚴格質量管理，就可以對外提供自己驗證過的收費臨床服務。
這次叫停令中也提到了“國家衛(wèi)生計生委負責基因測序技術的臨床應用管理。國家衛(wèi)生計生委確定的基因測序臨床應用試點單位，可以按照醫(yī)療技術臨床應用管理的相關規(guī)定試用基因測序產品，并做好相應技術的驗證與評價”，這部分說明叫停令之后是要有試點單位進行基因測序產品的驗證與評價的，我們很是關心如何確立試點單位，試點單位又將對哪些基因測序產品進行驗證與評價？如何進行驗證和評價？ 只局限在基因測序的方法嗎（儀器，試劑等），對于人類眾多疾病的各種基因檢測內容（不是方法手段）的科學性驗證需要多少家單位進行？ 據說，衛(wèi)計委已經確定幾家試點單位，不知道這些代表性試點單位是如何選出來的？如果試點單位在業(yè)內并不具有代表性，又與衛(wèi)計委領導有千絲萬縷聯系就不好了。一位長期從事醫(yī)學遺傳學研究，從事遺傳病的基因檢測和DNA測序研究的前輩說醫(yī)學遺傳學家在其中介入很少，希望公開這些臨床試點單位的名稱和入選的理由，我們期待中國遺傳學會和中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會的專家能夠積極建言獻策，不要沉默。
在叫停令中，叫停的是包括產前基因檢測在內的基因測序相關產品和技術，因此二代測序技術，普通的一代測序技術均包括在內，這一點上，叫停令至少是含糊不清，不夠明確的。 目前市場上比較引人關注的是利用二代測序進行孕婦外周血唐氏綜合癥的產前篩查，相關的爭議也是由此而引發(fā)，國家藥監(jiān)局也多次對該檢測下了叫停令，這次叫停令波及到所有基因測序診斷產品和技術，真是城門失火，殃及池魚。第二代測序技術目前是新涌現出來的技術，臨床應用和推廣還需要進一步驗證，但是第一代DNA測序技術（Sanger測序）已經非常成熟，國際上已經普遍應用臨床，我國也一直將基因測序作為基因診斷的金標準，任何基因診斷的方法需要DNA測序來驗證其真?zhèn)?，國家衛(wèi)計委批準的臨床檢測項目中也可以查到不少遺傳病和傳染病的基因測序檢查，當地的地市物價局均有明確的收費標準。
再者，如果基因檢測的金標準-第一代測序需要叫停，那么其他的基因檢測產品是不是需要重新審批？因為這些產品的依據沒有得到國家的審批啊，我們又怎么能夠相信基因芯片等基因雜交技術及其相關產品呢？ 因此，叫停令無論如何也應該不包含第一代基因測序的產品和技術吧，希望國家SFDA和衛(wèi)計委能夠明確解釋說明。
至于自主的知識產權，這是一個很有玄機的問題，一般而言，任何一個基因檢測產品均會涉及多方面的知識產權，沒有一家單位有完整的全部的知識產權，這一點希望能夠適當的放開，否則這就是一個死結，有人說，如果這樣，就只能有某1家公司能夠獲得未來的臨床審批了，這些議論也不是空穴來風吧。如果每一個申請的產品能夠明確相關的知識產權，以及明確說明如何利用和購買這些知識產權的所有權或者使用權，也就可以了吧。 大量的基因檢測的科學性，臨床意義是全世界科學家和醫(yī)學工作者研究的結果，知識產權不可能為一家企業(yè)或者公司壟斷，而基因檢測儀器大多是海外公司花巨資研發(fā)，我們一直在購買他們的儀器，試劑用于研究和臨床開發(fā)，原始的創(chuàng)新很少，這一點上，我們要引起高度重視，國家也在出臺政策，推動和加強重大科學儀器的研發(fā)。 在基因檢測產品研究開發(fā)的過程中也會形成一些知識產權，這是每個申請單位必須具備的。 因此，我個人認為，知識產權很重要，但是希望完整的知識產權這一點不是目前叫停令扼殺小型公司的殺手，至于知識產權的糾紛可以由市場和法院來解決，侵權者一定會得到法律的裁減。
目前的叫停令是對醫(yī)療機構而言的，對社會化的大眾的基因檢測有無約束力？ 在當今，包括基因測序在內的基因檢測已經廣泛開展，不再僅僅局限與臨床，一些健康管理機構，基因檢測公司紛紛推出了各種的基因檢測項目，這些項目與臨床的檢驗相比，更加混亂，更加需要規(guī)范，希望以此為契機，是否有相關的部門出臺一些政策法規(guī)對社會化的基因檢測進行梳理、整頓和規(guī)范？
包括基因測序在內的基因檢測結果解讀不是靠計算機就可以完成的，這需要專業(yè)的人士正確的回答，遺傳咨詢門診在我國也還是局限在婦產科輔助生殖等部門，在其他的科室中，遺傳咨詢還很少見，未來的醫(yī)生應該具有一定的遺傳和基因檢測的知識，遺傳咨詢師的培訓和教育是國家重要的環(huán)節(jié)，沒有正確的解讀和咨詢，就不可能將基因檢測真正造福人類。 希望遺傳咨詢師能夠從基因檢測開始得到良好的發(fā)展，遺傳咨詢師也不只是臨床醫(yī)生的專利，應該向社會化推廣，走向社會，讓他們能夠為社會化的基因檢測進行正確的解讀。希望中國遺傳學會和中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會承擔起這方面的重責，組織更多的醫(yī)學遺傳學工作者為基因檢測事業(yè)的發(fā)展作貢獻。(轉化醫(yī)學網360zhyx.com)
三、基因組學資深從業(yè)人員陳?。?/strong>
美國人民是如何來應對新的診斷技術應用于臨床診斷這件事的。
美國在1988年通過了CLIA制度，來管理第三方臨床實驗開發(fā)的新的實驗方法應用于臨床檢測。
CLIA制度規(guī)定了臨床診斷實驗室操作的規(guī)范，實驗結果的準確性、可靠性。但不規(guī)定實驗方法的臨床可用性、適用性。
用餐廳來打個比方，就是美國政府管理一個餐廳是不是衛(wèi)生，碗、筷是不是洗干凈了、并經過消毒了，桌子是不是收拾凈了，廚房里保證沒有老鼠；但是美國政府不管一家餐廳做出來的菜是否好吃，更不管這家餐廳的菜品是否賣得出去。
在美國，只要通過了CLIA認證的實驗室，都可以自己開發(fā)一個實驗，賣給醫(yī)院、或病人，病人可以自己掏錢，也可以是認可這個實驗的保險公司掏錢。
但是美國政府并不對CLIA實驗室開發(fā)的實驗的有效性提供擔保。就如美國政府不管餐廳的菜是不是好吃，更不保證餐廳的菜能夠成功能賣給吃客。
這樣做的好處就是：在巨大的醫(yī)療需求、和日新月異的新技術面前，所有的CLIA實驗室可以跟據市場需求，快速地開發(fā)出各種新的診斷應用。
同時，美國政府不必對應接不暇的每個新應用做出回應。而病人可以根據自己的需要，即時得到新的診斷服務。
同時FDA可以選擇FDA認為真正好的診斷方法做進一步認證，并以FDA的名義發(fā)布認證，以加速FDA認為好的診斷方法在市場上的應用。例如美國政府對Illumina公司MiSeqDx、和Affymetrix公司的CytoScan做出了認證，讓這些先進的技術可以在政府的背書之下，快速推廣、迅速得到臨床應用。
CLIA管理方式自實施以來，得到了病人、醫(yī)院、第三方臨檢中心、保險公司的廣泛認可。是值得中國政府借鑒的管理方法。
1988年，美國國會通過了對體外診斷的CLIA管理制度（Clinical Laboratory Improvement Amendments ，CLIA）。
管理的對象是所有人體抽取提供信息用于診斷、預防、治療疾病的實驗機構或設施。
用戶承擔CLIA實驗所需的費用，但是美國政府承擔監(jiān)管CLIA實驗室合規(guī)的費用。
美國醫(yī)療保健和醫(yī)療補助服務中心（The Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) ）通過CLIA標準體系，負責管理所有的CLIA實驗室。
CLIA體系下約有239,000個實驗機構。
CLIA計劃的目的是要保證實驗室測試質量。雖然所有的臨床實驗室必須正確認證，獲得醫(yī)療保險或醫(yī)療補助金，CLIA沒有直接的醫(yī)療保險或醫(yī)療補助計劃的責任。（轉化醫(yī)學網360zhyx.com）
FDA對CLIA管理體系的說明，鏈接：
http://www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/ivdregulatoryassistance/ucm124105.htm
CMS對管理CLIA的條款，鏈接：
http://www.cms.gov/Regulations-and-Guidance/Legislation/CLIA/index.html#rd?sukey=0dfb55e360b9a27d131400946614ffd6a8994fcc9a1267fd59de1b54d9348fa04acdda0b5f4d173a30647e51859526e4
轉化醫(yī)學網獨家評論：
推動類似CLIA這樣的認證，實在是一件利國利民的事情，不但可以推動醫(yī)療科技創(chuàng)新，還能讓老百姓快速享受高科技代理的好處，實現“科技，讓生活更美好”的理念。中國專家都在提轉化醫(yī)學，解決基礎研究和臨床應用低效率甚至脫節(jié)的問題，實際上現在的監(jiān)管方式不但不能促進，反而是個巨大的阻礙，CLIA認證應該說就是去除這種阻礙的措施之一，是一件實實在在的大好事，誰能夠推動這個變革，誰就應該被載入史冊，對我國醫(yī)療的健康發(fā)展具有革命性的、里程碑式的意義！希望兩會代表能對此進行提案！如果你關心中國的醫(yī)療健康事業(yè)的話，就果斷轉起來吧！
