臨床遺傳學(xué)家Hugh Rienhoff稱(chēng)，9歲大的女兒Bea性格暴躁行為放肆，從生理上看其眼距過(guò)寬和上顎后部組織分裂，這些特征據(jù)估計(jì)很可能是遺傳疾病。Bea因無(wú)法承擔(dān)肌肉重量而佩戴支架以支撐纖細(xì)的大腿，令Rienhoff憂(yōu)慮的是，目前健康狀況良好的她可能面臨嚴(yán)重的心臟疾病。
為了查明女兒的病情，Rienhoff（就職于加利福尼亞州的一家生物技術(shù)公司）多年來(lái)一直四處求醫(yī)卻無(wú)果，最終他選擇購(gòu)買(mǎi)儀器自己研究女兒的遺傳基因，并成為“親自去做”生物研究的楷模以及用DNA技術(shù)診斷罕見(jiàn)疾病的開(kāi)拓者。（Nature 449, 773–776; 2007）。
Gary Schroth是位于加利福尼亞州圣迭戈的Illumina公司的研發(fā)總監(jiān)，幫助Gary Schroth從基因序列中查找致病線(xiàn)索。他說(shuō)：“對(duì)于個(gè)人而言，基因組學(xué)提供的信息最多也是查找孩子的致病基因。”
近10年來(lái)，Rienhoff 通過(guò)測(cè)序家庭所有成員的部分基因組發(fā)現(xiàn)了致病基因——轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3（TGF-β3），其所在的通路控制著胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡，而參與該通路的相關(guān)基因發(fā)生突變后會(huì)引起馬凡氏綜合癥和Loeys–Dietz綜合癥（這兩種疾病的癥狀與Bea的類(lèi)似）。一篇發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》（American Journal of Medical Genetics）的論文稱(chēng)，TGF-β3突變或引起B(yǎng)ea的臨床表現(xiàn)，而之前并沒(méi)有將其關(guān)聯(lián)到任何疾病。
約翰斯•霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Rienhoff在此進(jìn)修遺傳學(xué)家）的臨床醫(yī)生Hal Dietz在2005年以共同研究者的身份發(fā)現(xiàn)了Loeys–Dietz綜合癥，他認(rèn)為，TGF-β3途徑與疾病的關(guān)聯(lián)是站得住腳的早期假說(shuō)，因此并不驚訝于該途徑中致病基因的發(fā)現(xiàn)。
Bea求醫(yī)的經(jīng)歷
Rienhoff拜訪(fǎng)了許多醫(yī)學(xué)專(zhuān)家（如Dietz）以查明病因，曾在2005年將Bea送往約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院就診被斷定為馬凡氏綜合癥，該疾病類(lèi)似于由TGF-β受體基因突變所致的Loeys–Dietz綜合癥（患者平均壽命為26歲，容易患上惡化的心血管并發(fā)癥），但是醫(yī)生對(duì)已知的致病基因進(jìn)行測(cè)序并未發(fā)現(xiàn)突變基因。
2008年，Illumina公司首席執(zhí)行官Jay Flatley為Rienhoff提供了一次測(cè)序Bea和家庭其他成員（父母和兩個(gè)兄弟）轉(zhuǎn)錄組的機(jī)會(huì)。經(jīng)過(guò)遺傳數(shù)據(jù)分析后，Rienhoff和合作者發(fā)現(xiàn)Bea繼承了父母有缺陷的CPNE1拷貝，這似乎是致病元兇。
但是問(wèn)題依然存在，CPNE1基因并沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)到Bea疾病。對(duì)可用的公開(kāi)基因組數(shù)據(jù)庫(kù)研究后發(fā)現(xiàn)CPNE1基因的突變頻率約是一千分之一，這意味著更多的人會(huì)患上和Bea一樣的病，而事實(shí)并非如此。
2009年，Rienhoff帶著不滿(mǎn)意的答案重回Illumina公司尋求更多幫助，對(duì)此該公司開(kāi)發(fā)出外顯子組測(cè)序技術(shù)，用Rienhoff家庭作為測(cè)試組并最終發(fā)現(xiàn)TGF-β3出現(xiàn)單拷貝突變。在蛙卵細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中，TGF-β3缺陷基因生產(chǎn)一種降低TGF-β3途徑的無(wú)用蛋白，該機(jī)制將導(dǎo)致馬凡氏綜合癥和Loeys–Dietz綜合癥的出現(xiàn)。
