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量身定做來(lái)治病——個(gè)體化用藥
時(shí)間：2013-09-02 10:09:52 來(lái)源：大眾科學(xué)文章 點(diǎn)擊：
如今“個(gè)性化定制”成為了時(shí)代的新寵。從服飾家居到電子產(chǎn)品，彰顯個(gè)性已經(jīng)作為一種時(shí)尚的標(biāo)志引領(lǐng)著人們生活的方方面面。于是，服務(wù)于大眾健康的藥品也不甘落后，這就引發(fā)了個(gè)體化用藥的研究。但這可不是在趕時(shí)髦，而是為了更好地治病救人。
1998年美國(guó)基因泰克公司推出了治療乳腺癌的新藥“赫賽汀”，標(biāo)志著個(gè)性化用藥時(shí)代的來(lái)臨。這種藥物專門針對(duì)具有某種遺傳特征的患者設(shè)計(jì)。如果幾個(gè)乳腺癌患者不加選擇都用了赫賽汀，很可能有人病情立刻好轉(zhuǎn)，其他人卻收效甚微甚至產(chǎn)生毒副反應(yīng)。為了提高藥物療效并降低毒副作用，首先就要關(guān)注這些無(wú)處不在的個(gè)體差異。
人和人之間的差異怎么就這么大呢？這個(gè)問(wèn)題就比較復(fù)雜了，生理、病理、遺傳和環(huán)境等因素都有影響，并且這些因素之間還會(huì)互相聯(lián)系，盤根錯(cuò)節(jié)，共同決定了藥物反應(yīng)個(gè)體差異的復(fù)雜性。不過(guò)不要緊，我們逐個(gè)來(lái)分解。生理因素包括了患者的身高、體重、性別、年齡；病理因素是指有無(wú)合并癥，患者的器官功能、病程等；而環(huán)境因素則包括了食物種類、是否吸煙以及是否正在服用其它藥物。這三種因素對(duì)于醫(yī)務(wù)人員來(lái)說(shuō)都是一目了然或一問(wèn)便知，然而患者的遺傳特征就需要通過(guò)更加前沿的技術(shù)才能獲得。其中，人類基因組計(jì)劃就是揭示人類遺傳信息的一枚重磅炸彈。
說(shuō)到這項(xiàng)具有劃時(shí)代意義的工程，你一定不會(huì)覺(jué)得陌生。人類基因組一共有大約30億對(duì)堿基，編碼了20000-25000個(gè)不同的基因。研究人員通過(guò)測(cè)序，將這些基因的序列繪制成一張龐大的圖譜。這張圖譜就像一份說(shuō)明書，顯示著一個(gè)人與生俱來(lái)的特質(zhì)。被測(cè)序的基因來(lái)自不同的捐贈(zèng)人，而每個(gè)人都擁有獨(dú)一無(wú)二的基因序列。這些基因序列的不同就是造成藥物反應(yīng)個(gè)體差異的重要原因之一?；蚪M序列差異有好幾種，其中最常見(jiàn)和最普遍的一種叫做單核苷酸多態(tài)性（SNP），也就是1個(gè)堿基之間的差異。人與人的基因序列約有0.1%的不同，這樣計(jì)算下來(lái)30億對(duì)堿基中大約有300萬(wàn)個(gè)SNP。搞清楚各種SNP和藥物反應(yīng)之間的關(guān)系之后，人們就可以檢測(cè)患者的SNP并以此為據(jù)選取藥物的種類和劑量。
聽(tīng)起來(lái)好像有點(diǎn)深?yuàn)W，實(shí)際上通過(guò)檢測(cè)相關(guān)基因來(lái)指導(dǎo)個(gè)體化用藥的方式已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究階段。例如開(kāi)篇提到的藥物赫賽汀只對(duì)約20%患有乳腺癌的女性有效，這些患者的共同之處在于她們腫瘤細(xì)胞內(nèi)HER2基因的表達(dá)水平非常高，這部分人就非常適合選用這種藥；反之如果沒(méi)有HER2的高表達(dá)，用了赫賽汀不僅會(huì)浪費(fèi)大量金錢，而且耽誤了治療。另外一個(gè)類似的例子是易瑞莎和特羅凱，這是兩種用于治療非小細(xì)胞肺癌的新藥。它們對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因的酪氨酸激酶（TK）區(qū)域存在突變的患者來(lái)說(shuō)是療效最好的藥物，然而這些病人在所有非小細(xì)胞肺癌患者中只占10％-20％。通過(guò)檢測(cè)EGFR基因的突變找出這部分患者之后，就可以有針對(duì)性地開(kāi)藥了。此外，抗癲癇藥卡馬西平可能導(dǎo)致皮膚和粘膜壞死等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這與HLA-B*1502基因的突變有著密切的聯(lián)系。這個(gè)基因變異在歐美人中很少，而在亞洲人尤其是中國(guó)的漢族人發(fā)生率比較高。醫(yī)生開(kāi)藥之前可以先檢測(cè)一下這個(gè)基因，如果沒(méi)有突變就可以安全用藥了。
除了選擇合適的藥物以外，為每個(gè)患者選取適當(dāng)?shù)挠盟巹┝恳彩且婚T學(xué)問(wèn)。傳統(tǒng)的方法是通過(guò)體重、體表面積、患者年齡等參數(shù)計(jì)算和調(diào)整用藥劑量，但由于影響因素眾多，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)計(jì)算出來(lái)的用量并不總是可靠。這樣就必須在用藥以后再根據(jù)病人的生理指標(biāo)酌情增減。如果是降血壓、降血糖的藥物，就比較容易觀察藥效并隨時(shí)調(diào)整劑量；可要是遇上了效果不那么立竿見(jiàn)影的藥，那該如何判斷用的藥量是多了還是少了呢？
幸好對(duì)于大部分藥物來(lái)講，指示藥效強(qiáng)度有一個(gè)很好的風(fēng)向標(biāo)，那就是藥物在血液中的濃度，稱為血藥濃度。通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度來(lái)制定合理的用藥方案，臨床上叫做“治療藥物監(jiān)測(cè)”（TDM）?？紤]到成本問(wèn)題，TDM只需要用于一些特殊情況，比如藥物的有效血藥濃度范圍窄、容易達(dá)到中毒濃度，或者不符合一般分布代謝規(guī)律等等。例如，華法林是一種臨床應(yīng)用非常廣泛的抗凝藥，用來(lái)預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病。但它不盡人意之處在于最佳的血藥濃度范圍窄并且個(gè)體差異大。換句話說(shuō)，就是服用少了達(dá)不到抗凝效果，多了又容易引起出血等并發(fā)癥，而且同樣的劑量給不同人服用以后藥效各不相同難以掌握。這時(shí)臨床藥師就要使用精密儀器測(cè)定華法林的血藥濃度，并參考病人血樣的凝固時(shí)間來(lái)調(diào)整給藥方案。現(xiàn)在越來(lái)越多的藥物的有效血藥濃度范圍和中毒濃度被相繼確定，這大大便利了TDM在臨床上的應(yīng)用。
個(gè)體化的基因檢測(cè)不僅能指導(dǎo)用藥，還能幫助診斷甚至預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生。在B細(xì)胞淋巴瘤的診斷中，研究人員用基因芯片在患者體內(nèi)檢測(cè)到了一些異常表達(dá)的基因，并據(jù)此把這種疾病分成了兩個(gè)亞型。在準(zhǔn)確診斷的基礎(chǔ)上，醫(yī)生就可以為他們制定不同的治療方案。此外，一些疾病的發(fā)生和某個(gè)特定基因的變異密切相關(guān)。通過(guò)基因檢測(cè)，就可以在病情還沒(méi)有出現(xiàn)的時(shí)候預(yù)見(jiàn)到一個(gè)人的患病傾向，這樣就可以做到早期預(yù)防，并在第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)病情的苗頭加以遏止。
醫(yī)療不僅僅是醫(yī)生和患者的事。在醫(yī)院之外，個(gè)體化用藥的沖擊波也在影響著制藥企業(yè)和衛(wèi)生部門的決策。對(duì)藥企來(lái)說(shuō)這應(yīng)該是個(gè)振奮人心的好消息。一些藥物由于存在特異性副作用被停止銷售，而有了個(gè)體化用藥作為補(bǔ)充，不良反應(yīng)幾率將會(huì)大大降低，這些藥就有希望重新回到市場(chǎng)上造福適合它的病人們。此外，一些藥物原本看上去對(duì)大多數(shù)患者療效欠佳，但個(gè)體化用藥的策略會(huì)幫助它找到適合的那一小部分人，從而藥到病除，得以上市。這些策略都有助于減輕藥企的法律和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。和其它新生的生物醫(yī)藥技術(shù)一樣，個(gè)性化用藥也存在著倫理、道德和法律的問(wèn)題, 例如如何保證個(gè)人遺傳信息的私密性、避免醫(yī)療歧視，如何培訓(xùn)醫(yī)護(hù)人員等等。所有這些都離不開(kāi)規(guī)范的管理。制定相應(yīng)的政策法規(guī)，實(shí)現(xiàn)行業(yè)的規(guī)范化可能是一個(gè)漫長(zhǎng)復(fù)雜的過(guò)程。為了開(kāi)出一張舉世無(wú)雙、惟君獨(dú)享的藥方，讓我們期待著各方人員的共同努力。
1998年美國(guó)基因泰克公司推出了治療乳腺癌的新藥“赫賽汀”，標(biāo)志著個(gè)性化用藥時(shí)代的來(lái)臨。這種藥物專門針對(duì)具有某種遺傳特征的患者設(shè)計(jì)。如果幾個(gè)乳腺癌患者不加選擇都用了赫賽汀，很可能有人病情立刻好轉(zhuǎn)，其他人卻收效甚微甚至產(chǎn)生毒副反應(yīng)。為了提高藥物療效并降低毒副作用，首先就要關(guān)注這些無(wú)處不在的個(gè)體差異。
人和人之間的差異怎么就這么大呢？這個(gè)問(wèn)題就比較復(fù)雜了，生理、病理、遺傳和環(huán)境等因素都有影響，并且這些因素之間還會(huì)互相聯(lián)系，盤根錯(cuò)節(jié)，共同決定了藥物反應(yīng)個(gè)體差異的復(fù)雜性。不過(guò)不要緊，我們逐個(gè)來(lái)分解。生理因素包括了患者的身高、體重、性別、年齡；病理因素是指有無(wú)合并癥，患者的器官功能、病程等；而環(huán)境因素則包括了食物種類、是否吸煙以及是否正在服用其它藥物。這三種因素對(duì)于醫(yī)務(wù)人員來(lái)說(shuō)都是一目了然或一問(wèn)便知，然而患者的遺傳特征就需要通過(guò)更加前沿的技術(shù)才能獲得。其中，人類基因組計(jì)劃就是揭示人類遺傳信息的一枚重磅炸彈。
說(shuō)到這項(xiàng)具有劃時(shí)代意義的工程，你一定不會(huì)覺(jué)得陌生。人類基因組一共有大約30億對(duì)堿基，編碼了20000-25000個(gè)不同的基因。研究人員通過(guò)測(cè)序，將這些基因的序列繪制成一張龐大的圖譜。這張圖譜就像一份說(shuō)明書，顯示著一個(gè)人與生俱來(lái)的特質(zhì)。被測(cè)序的基因來(lái)自不同的捐贈(zèng)人，而每個(gè)人都擁有獨(dú)一無(wú)二的基因序列。這些基因序列的不同就是造成藥物反應(yīng)個(gè)體差異的重要原因之一?；蚪M序列差異有好幾種，其中最常見(jiàn)和最普遍的一種叫做單核苷酸多態(tài)性（SNP），也就是1個(gè)堿基之間的差異。人與人的基因序列約有0.1%的不同，這樣計(jì)算下來(lái)30億對(duì)堿基中大約有300萬(wàn)個(gè)SNP。搞清楚各種SNP和藥物反應(yīng)之間的關(guān)系之后，人們就可以檢測(cè)患者的SNP并以此為據(jù)選取藥物的種類和劑量。
聽(tīng)起來(lái)好像有點(diǎn)深?yuàn)W，實(shí)際上通過(guò)檢測(cè)相關(guān)基因來(lái)指導(dǎo)個(gè)體化用藥的方式已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究階段。例如開(kāi)篇提到的藥物赫賽汀只對(duì)約20%患有乳腺癌的女性有效，這些患者的共同之處在于她們腫瘤細(xì)胞內(nèi)HER2基因的表達(dá)水平非常高，這部分人就非常適合選用這種藥；反之如果沒(méi)有HER2的高表達(dá)，用了赫賽汀不僅會(huì)浪費(fèi)大量金錢，而且耽誤了治療。另外一個(gè)類似的例子是易瑞莎和特羅凱，這是兩種用于治療非小細(xì)胞肺癌的新藥。它們對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因的酪氨酸激酶（TK）區(qū)域存在突變的患者來(lái)說(shuō)是療效最好的藥物，然而這些病人在所有非小細(xì)胞肺癌患者中只占10％-20％。通過(guò)檢測(cè)EGFR基因的突變找出這部分患者之后，就可以有針對(duì)性地開(kāi)藥了。此外，抗癲癇藥卡馬西平可能導(dǎo)致皮膚和粘膜壞死等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這與HLA-B*1502基因的突變有著密切的聯(lián)系。這個(gè)基因變異在歐美人中很少，而在亞洲人尤其是中國(guó)的漢族人發(fā)生率比較高。醫(yī)生開(kāi)藥之前可以先檢測(cè)一下這個(gè)基因，如果沒(méi)有突變就可以安全用藥了。
除了選擇合適的藥物以外，為每個(gè)患者選取適當(dāng)?shù)挠盟巹┝恳彩且婚T學(xué)問(wèn)。傳統(tǒng)的方法是通過(guò)體重、體表面積、患者年齡等參數(shù)計(jì)算和調(diào)整用藥劑量，但由于影響因素眾多，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)計(jì)算出來(lái)的用量并不總是可靠。這樣就必須在用藥以后再根據(jù)病人的生理指標(biāo)酌情增減。如果是降血壓、降血糖的藥物，就比較容易觀察藥效并隨時(shí)調(diào)整劑量；可要是遇上了效果不那么立竿見(jiàn)影的藥，那該如何判斷用的藥量是多了還是少了呢？
幸好對(duì)于大部分藥物來(lái)講，指示藥效強(qiáng)度有一個(gè)很好的風(fēng)向標(biāo)，那就是藥物在血液中的濃度，稱為血藥濃度。通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度來(lái)制定合理的用藥方案，臨床上叫做“治療藥物監(jiān)測(cè)”（TDM）?？紤]到成本問(wèn)題，TDM只需要用于一些特殊情況，比如藥物的有效血藥濃度范圍窄、容易達(dá)到中毒濃度，或者不符合一般分布代謝規(guī)律等等。例如，華法林是一種臨床應(yīng)用非常廣泛的抗凝藥，用來(lái)預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病。但它不盡人意之處在于最佳的血藥濃度范圍窄并且個(gè)體差異大。換句話說(shuō)，就是服用少了達(dá)不到抗凝效果，多了又容易引起出血等并發(fā)癥，而且同樣的劑量給不同人服用以后藥效各不相同難以掌握。這時(shí)臨床藥師就要使用精密儀器測(cè)定華法林的血藥濃度，并參考病人血樣的凝固時(shí)間來(lái)調(diào)整給藥方案。現(xiàn)在越來(lái)越多的藥物的有效血藥濃度范圍和中毒濃度被相繼確定，這大大便利了TDM在臨床上的應(yīng)用。
個(gè)體化的基因檢測(cè)不僅能指導(dǎo)用藥，還能幫助診斷甚至預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生。在B細(xì)胞淋巴瘤的診斷中，研究人員用基因芯片在患者體內(nèi)檢測(cè)到了一些異常表達(dá)的基因，并據(jù)此把這種疾病分成了兩個(gè)亞型。在準(zhǔn)確診斷的基礎(chǔ)上，醫(yī)生就可以為他們制定不同的治療方案。此外，一些疾病的發(fā)生和某個(gè)特定基因的變異密切相關(guān)。通過(guò)基因檢測(cè)，就可以在病情還沒(méi)有出現(xiàn)的時(shí)候預(yù)見(jiàn)到一個(gè)人的患病傾向，這樣就可以做到早期預(yù)防，并在第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)病情的苗頭加以遏止。
醫(yī)療不僅僅是醫(yī)生和患者的事。在醫(yī)院之外，個(gè)體化用藥的沖擊波也在影響著制藥企業(yè)和衛(wèi)生部門的決策。對(duì)藥企來(lái)說(shuō)這應(yīng)該是個(gè)振奮人心的好消息。一些藥物由于存在特異性副作用被停止銷售，而有了個(gè)體化用藥作為補(bǔ)充，不良反應(yīng)幾率將會(huì)大大降低，這些藥就有希望重新回到市場(chǎng)上造福適合它的病人們。此外，一些藥物原本看上去對(duì)大多數(shù)患者療效欠佳，但個(gè)體化用藥的策略會(huì)幫助它找到適合的那一小部分人，從而藥到病除，得以上市。這些策略都有助于減輕藥企的法律和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。和其它新生的生物醫(yī)藥技術(shù)一樣，個(gè)性化用藥也存在著倫理、道德和法律的問(wèn)題, 例如如何保證個(gè)人遺傳信息的私密性、避免醫(yī)療歧視，如何培訓(xùn)醫(yī)護(hù)人員等等。所有這些都離不開(kāi)規(guī)范的管理。制定相應(yīng)的政策法規(guī)，實(shí)現(xiàn)行業(yè)的規(guī)范化可能是一個(gè)漫長(zhǎng)復(fù)雜的過(guò)程。為了開(kāi)出一張舉世無(wú)雙、惟君獨(dú)享的藥方，讓我們期待著各方人員的共同努力。
