幾十年來(lái)，芭芭拉•奧利弗和她的同卵雙胞胎妹妹克莉絲汀有一段耐人尋味的關(guān)系。在她們的整個(gè)童年階段，她倆實(shí)際上被視為一個(gè)人的兩個(gè)版本：她們穿同樣的衣服，留同樣的發(fā)型。“我們父母所做的每一件事都在強(qiáng)調(diào)我們是有多么的相似。” 芭芭拉回憶說(shuō)。
但是到了60年代，芭芭拉和克莉絲汀進(jìn)入了青春期，情況發(fā)生了變化。這兩個(gè)女孩可以自己選擇衣服了，她們開(kāi)始穿得完全不同。“我穿短裙，而克莉絲汀穿長(zhǎng)裙和夾克。” 芭芭拉說(shuō)。同時(shí)，她倆的性格差異也變得更加明顯。“克莉絲汀做事更認(rèn)真，我更自信。隨著時(shí)光流逝，這種差別越來(lái)越大。”
克莉絲汀同意這一點(diǎn)。“我有更多的自我意識(shí)，深受嚴(yán)重抑郁癥之苦，芭芭拉身上就沒(méi)有這種跡象。也許我們是同卵雙胞胎，但是在很多方面，我們都大不相同。”
這樣的差異看上去也許很奇怪。畢竟，對(duì)同卵雙胞胎來(lái)說(shuō)，他們具有完全相同的基因和強(qiáng)調(diào)他們相似的成長(zhǎng)經(jīng)歷，他們的先天和后天似乎是完全相同的，但是芭芭拉和克莉絲汀最終成為兩個(gè)完全不同的人。
“她們并不是特例。”倫敦國(guó)王學(xué)院雙胞胎研究負(fù)責(zé)人蒂姆•斯派科特教授說(shuō)，數(shù)年前，斯派科特招募芭芭拉和克莉絲汀進(jìn)入其雙胞胎研究部門，她們和其他同卵雙胞胎差不多。在某些方面，例如長(zhǎng)相上，這些雙胞胎非常非常相似。但是在其他方面，他們又完全不同——這很難解釋。“我們從多個(gè)不同的方面觀察到了這一點(diǎn)。” 斯派科特說(shuō)，“例如，我們的研究表明，雙胞胎很少死于相同的疾病，盡管他們有著許多像身高這樣相同的身體特征。這不是一件簡(jiǎn)單的事情。”
斯派科特研究中的部分雙胞胎
這聽(tīng)起來(lái)令人費(fèi)解。畢竟，同卵雙胞胎具有相同的基因，它們來(lái)自于同一個(gè)子宮，擁有相同的童年。“我們研究招募的大多數(shù)雙胞胎都是18歲（左右）以前共同生活在一起的，他們上同一所學(xué)校，吃一樣的食物，但是他們后來(lái)的生活完全不同。” 斯派科特說(shuō)，下個(gè)月他的這項(xiàng)開(kāi)拓性研究就滿21年了。
這是一個(gè)有趣的探索，它為人們揭示了一項(xiàng)關(guān)于基因表現(xiàn)及基因與環(huán)境相互作用的全新認(rèn)識(shí)，也許可以解釋令人困惑的人類變異的根源，盡管斯派科特開(kāi)始這項(xiàng)研究時(shí)，并沒(méi)有那么遠(yuǎn)大的目標(biāo)。在20世紀(jì)90年代，他研究的是白內(nèi)障和關(guān)節(jié)炎等常見(jiàn)疾病的根源。當(dāng)時(shí)，醫(yī)生認(rèn)為這些疾病是由于隨著年齡的增長(zhǎng)，身體日漸磨損和消耗引起的。人們不得不忍受這些疾病。“我想知道為什么有些人那么早就患上這些疾病，而有些人就沒(méi)有。”
這也正是他研究雙胞胎的開(kāi)始。通過(guò)對(duì)同卵雙胞胎、異卵雙胞胎以及他們對(duì)疾病的敏感性作對(duì)比，斯派科特將遺傳根因素和環(huán)境影響分開(kāi)，單獨(dú)進(jìn)行研究。于是斯派科特開(kāi)始招募雙胞胎，并在倫敦圣托馬斯醫(yī)院成立了研究部門。他做這些的時(shí)候恰逢現(xiàn)代遺傳學(xué)首次取得突破性進(jìn)展。在80年代末和90年代初，使用現(xiàn)代分子生物學(xué)工具的研究人員開(kāi)始針對(duì)造成致命但罕見(jiàn)遺傳性疾?。ɡ缒倚岳w維化病、亨廷頓氏病和肌肉萎縮癥等）的單個(gè)基因進(jìn)行研究。對(duì)于一些普遍性疾病，例如心臟病和糖尿病，雖然它們的根源更加復(fù)雜，可能涉及到十幾個(gè)基因，但人們預(yù)計(jì)對(duì)它們的研究也將很快跟進(jìn)。
“科學(xué)家將對(duì)基因進(jìn)行分析，然后找出它們和疾病之間的關(guān)系。” 斯派科特說(shuō)。“成千上萬(wàn)個(gè)基因研究如火如荼地開(kāi)展起來(lái)，但是其中大部分都是錯(cuò)誤的，因?yàn)檠芯咳藛T沒(méi)有或不能復(fù)制他們的結(jié)果。那是一個(gè)炒作的時(shí)代。如果你得到一個(gè)不太好的結(jié)果，你根本就不會(huì)發(fā)表它們：90%的論文最后被證明是垃圾。”
一項(xiàng)這樣的研究涉及到斯派科特的雙胞胎研究。這項(xiàng)合作研究顯示，維生素D受體基因是引起骨質(zhì)疏松的單個(gè)基因，該基因變異上的一個(gè)錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致人們?nèi)菀谆忌线@種疾病。這項(xiàng)研究登上了《自然》雜志的封面——這是每個(gè)科學(xué)家的夢(mèng)想，不過(guò)后來(lái)證明這項(xiàng)研究是錯(cuò)誤的。“這是一個(gè)虛假的黎明，” 斯派科特說(shuō)，“我們都弄錯(cuò)了。”
然后人類基因組計(jì)劃開(kāi)始了，測(cè)序技術(shù)和更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)改革了個(gè)體差異研究和雙胞胎小組的工作模式。“在我們的記錄里，有7000個(gè)雙胞胎，也就是說(shuō)3500對(duì)兄弟姐妹，其中大約有一半都進(jìn)行了全基因組測(cè)序。” 斯派科特補(bǔ)充說(shuō)道。
每年，研究人員要為雙胞胎群體舉行為期一天的測(cè)量聚會(huì)，他們采取血液樣本，計(jì)算骨密度，評(píng)估肺功能，照射X射線，進(jìn)行全身掃描，同時(shí)進(jìn)行一系列心理測(cè)試，對(duì)大量的參數(shù)進(jìn)行分析研究。“我們每年參加一次這樣的活動(dòng)，非常有趣。整個(gè)活動(dòng)期間，我和我妹妹一直都在一起。” 克莉絲汀說(shuō)。
但是通過(guò)這些聚會(huì)以及在雙胞胎身上開(kāi)展的研究讓遺傳學(xué)家感到疑惑。他們發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致肥胖等常見(jiàn)病癥的并不是十幾個(gè)基因，而是與數(shù)百個(gè)基因有關(guān)。“就拿骨質(zhì)疏松來(lái)說(shuō)，我們?cè)?jīng)以為它是由單個(gè)基因突變?cè)斐傻?，現(xiàn)在我們認(rèn)為可能有500個(gè)基因參與——它們相互作用導(dǎo)致人們?cè)诓煌哪挲g患上這個(gè)疾病。” 斯派科特說(shuō)。
“這些基因單獨(dú)對(duì)某種疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)只占0.1%，但是把這些所有的基因加起來(lái)，它們對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)也只占我們?cè)谌巳褐锌吹降钠毡樾院蛧?yán)重性疾病的一小部分。這種現(xiàn)象有一個(gè)名字：丟失的遺傳性。”
這種結(jié)果你可以直接從圣托馬斯開(kāi)展的同卵雙胞胎研究中看出來(lái)。“我們現(xiàn)在沒(méi)有觀察同卵雙胞胎的相似性，而是開(kāi)始觀察他們的差異性，這是我們觀察上的一個(gè)轉(zhuǎn)變。我們的工作表明，死亡年齡的遺傳率只有25%，同樣，當(dāng)同卵雙胞胎中的一個(gè)得心臟病時(shí)，另一個(gè)得心臟病的機(jī)會(huì)只有30%，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的數(shù)字只有15%左右。”
這是一個(gè)令人費(fèi)解的觀察：具有相同基因和相似成長(zhǎng)經(jīng)歷的人具有非常不同的人生結(jié)果。這是什么原因呢？斯派科特說(shuō)，4年前一個(gè)顛覆性的答案出現(xiàn)了，他意識(shí)到這些差異是由于人類表觀基因組的變化引起的。
“從本質(zhì)上講，表觀遺傳學(xué)是環(huán)境變化會(huì)改變我們基因表現(xiàn)的一種機(jī)制。”他說(shuō)。“這涉及到一個(gè)被稱為甲基化的過(guò)程，該過(guò)程是甲基附著到我們DNA上時(shí)發(fā)生的。當(dāng)甲基化發(fā)生時(shí)，它能夠抑制或降低基因的活性，并阻止它在我們體內(nèi)制造特定的蛋白質(zhì)。”更重要的是，各種類型的生活事件都會(huì)影響到我們體內(nèi)的DNA甲基化水平：飲食、疾病、衰老、環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)、吸煙、毒品和藥物。
因此，表觀遺傳變異讓疾病模式發(fā)生了變化。在斯派科特及其同事最近開(kāi)展的試驗(yàn)里，他們觀察了多對(duì)同卵雙胞胎的甲基化水平，結(jié)果支持這一理論。“我們對(duì)具有不同疼痛耐受性的同卵雙胞胎進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們具有不同的甲基化狀態(tài)。我們對(duì)抑郁癥、糖尿病和乳腺癌的研究也產(chǎn)生了類似的結(jié)果。在不同情況下，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于同一對(duì)雙胞胎，基因在一個(gè)人身上處于打開(kāi)狀態(tài)，在另一個(gè)人身上處于關(guān)閉狀態(tài)。這往往決定了他們是否有可能患上某種疾病。”
然而，表觀遺傳變異并不是簡(jiǎn)單的環(huán)境變化。它們影響一個(gè)人的基因，在極端情況下，它們能夠持續(xù)影響兩到三代人。例如，科學(xué)家曾經(jīng)對(duì)一些特殊孕婦（在第二次世界大戰(zhàn)和50年代中國(guó)大饑荒時(shí)期忍饑挨餓過(guò)）的孩子及其孫子進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，這些后代傾向于個(gè)頭更小，更容易患上糖尿病和精神病。這些趨勢(shì)都?xì)w因于表觀遺傳變異。
“從本質(zhì)上講，它們是一種讓一代人發(fā)生短期變化的方法。” 斯派科特說(shuō)。“一場(chǎng)饑荒來(lái)臨，你不能瞬間改變你的基因，但表觀遺傳變異能讓你的孩子們變胖、變瘦或者變成其他樣子以達(dá)到最適應(yīng)新形勢(shì)的狀態(tài)，這些變化至少將持續(xù)兩到三代，當(dāng)然，它也有可能不會(huì)發(fā)生。”
不管怎樣說(shuō)，“表觀遺傳變異解釋了雙胞胎行為和疾病的可變性”這一理論得到了克莉絲汀的認(rèn)同。“‘我不同于我的同卵雙胞胎是由于生活事件造成的’這一說(shuō)法很有道理。芭芭拉比我先結(jié)婚。很多雙胞胎都會(huì)告訴你當(dāng)這樣的事情發(fā)生時(shí)，另一個(gè)人會(huì)悲傷。我就是這樣。后來(lái)我患上了白血病，我也離婚了。這樣的事情放在任何人身上都會(huì)留下痕跡——運(yùn)氣也是會(huì)起到一定作用的。”
